從專利角度分析溶菌酶藥物技術創新現狀及研發思路

閆明，董麗

（沈陽藥科大學，遼寧沈陽110016）

溶菌酶(lysozyme)又稱胞壁質酶(muramidase)，是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶，具有抗菌、抗病毒、止血、消腫止痛及加快組織恢復等作用，臨床用于治療慢性鼻炎、急慢性咽喉炎等。近年來，溶菌酶類生物新藥和生物類似藥的開發逐漸增多。Trajtenberg[1]證明了專利引證指標與社會收益創新的關系。Tong等[2]的研究表明，專利權利要求數量與技術創新能力相關。蘇竣等[3]參照核心專利與核心技術的內涵和特點構建綜合性專利指標體系。王興旺等[4]介紹了專利地圖在技術競爭分析中的應用。張建輝等[5]闡釋了基于技術進化的專利策略研究。本研究中對溶菌酶的相關專利進行核心專利挖掘和專利分析，并提出了專利的發展方向。

1 核心專利分析方法概述

核心專利是指具有原創性和不可替代性，并具有重大經濟效益的專利。確定核心專利的方法一般有專家分析法、指標分析法和指標體系識別法。

專家分析法：是指專家逐篇閱讀文獻并從中選出核心專利，準確性高，但太耗時間。對成百上千的文獻來說，沒有可操作性。

指標分析法：是較為原始的方法，通過專利文獻中一些特定指標數值的不同，來判別專利的重要程度。較常用的指標有專利被引用次數、同族專利規模、權利要求項數量、專利的訴訟糾紛次數等。指標分析法操作簡單，但只依照某些指標進行判斷，準確性較差，也不夠全面。同時，存在如下缺陷，不同指標對不同類型專利文獻的適用程度不同，如被引用數量這一指標對已被公開時間長的專利較有效，對剛公布的專利有效性差；標準制訂過于主觀，如使用專利權利要求數量作為指標時，多大的要求數量可被定義為核心專利，完全是根據經驗和主觀猜想；一些指標雖然作為判斷標準準確性高，但不易獲得，如專利訴訟和專利轉讓。

指標體系識別法：是參照核心專利內涵和特點構建一套綜合性的專利指標體系，通過選擇合理的一系列指標，并將其與層次分析法（AHP）相融合，最終選出核心專利。一般選擇的指標大體分為技術規模、專利質量及專利商用化程度三類，每一類指標下設若干小指標，通過確定小指標的權重，求得所有指標的加權平均，從而選出核心專利。確定權重一般在層次分析法的框架之下，利用專家分析法，比較各個指標間的重要程度，從而構建對稱矩陣，并最終求出權重。該法從不同角度較為全面地分析專利文獻，得到的結果可靠性和準確性均較好。同時，該法在使用過程中加入了專家分析法，可同時綜合多位專家意見，可減小主觀性帶來的誤差。

2 核心專利指標體系的構建及分析

2.1 核心專利指標體系的構建

參考羅天雨[6]的核心專利判別方法及其在風力發電產業中的應用，以及張嫻等[7]的專利文獻價值評價模型構建及實證分析[2]等，采取指標體系法挖掘核心專利，并選擇了三大類指標，即專利技術性指標、專利經濟性指標和專利法律性指標，每一大類下設若干小指標。詳見表1。

表1 核心專利判別綜合指標體系

由表1可知，利用專家分析法確定指標權重，對其中的小指標進行兩兩比較，確定重要性程度（按“1～9”賦值，如果前者重要性不如后者，則用倒數表示）。并邀請了沈陽藥科大學分別從事生物制藥研究、生物類似藥研究、專利情報研究的10位專家對指標體系進行打分，取平均值作為最終分數。應用Yaahp層次分析法軟件，依據分數創建對稱矩陣，再對矩陣進行一致性檢驗，最終以幾何平均法求得權重。一致性檢驗結果CR＝0.096 1＜0.1，提示檢驗合格，各指標權重情況見表2。可見，專利被引次數指標、專利轉讓指標、技術周期數指標權重較高，這3個權重之和超過了0.5，因此本研究中擬選用這3個指標作為核心專利的主要識別指標。

表2 核心專利判別指標體系權重

2.2 溶菌酶核心專利的挖掘

本研究中以專利被引次數指標、專利轉讓指標、同族專利數指標三者數值之和最高的10篇專利為分析樣本進行核心專利挖掘，又因為不同指標自身的特性使其數值在基數上存在一定差異，如專利被引次數可以多達十幾次，而專利申請人一般只有1～2個，所以用指標的絕對數值進行加權平均并不合理，應對各個指標進行歸一化。歸一化數值＝被引次數／專利被引次數總和。其余各指標均作相同處理，將每個專利各個指標的歸一化數值乘以相對權重，并將結果相加，得出各專利在評價系統的最終得分，詳見表3。可見，核心專利為得分最高的CN1439427A（基因重組人溶菌酶針對抗耐藥菌在制藥中的新用途），而專利CN1325958A（一種生產基因工程重組人溶菌酶的方法）和CN1410538A（高表達、高純度、高活性基因重組人溶菌酶的生產及用途）的得分分別為0.185 4分和0.214 5分，可認為是重要專利。

表3 專利指標數值(分)

3 溶菌酶專利分析

3.1 數據來源

溶菌酶全球專利數據來源于中國專利局(SIPO)中國專利檢索系統(CPRS)和中國專利全文數據庫(CNTXT)，經對世界專利索引（WPI）進行相關專利抽樣，檢索得到的中國專利覆蓋全面率達99%，準確率達93%。

3.2 中國溶酶體的年度專利申請量分析

通過檢索得到最早優先權日或申請日為1995年至2016年，并已公開的關于溶菌酶的專利技術共464項，其中和藥物相關的有344項。將檢索到的溶菌酶專利技術按時間順序進行統計，并制作成折線表，詳見圖1。

圖1 溶菌酶年度專利申請量變化趨勢

可見，溶菌酶專利申請量以2004年為分界分成2個階段，1995年至2004年的專利申請量緩步增長，2004年申請量忽然擴大了2倍多。2004年至2016年的申請量雖然上下波動較大，但總體呈上升趨勢，且大部分時間在20件以上，特別是2016年專利申請量達到48件。單從趨勢線來看，專利申請量總體上不斷增加，且專利申請人數量也在不斷增加，說明溶菌酶的技術發展正處于擴展期。2016年和2004年的申請量突然增多，可能是因為新增發明點或是對溶菌酶的市場前景看好加大了開發力度。僅2016年，專利申請大部分涉及溶菌酶的修飾和制備，其次是制劑、裝置、新用途的開發；而2004年的專利申請主要集中在溶菌酶的發現及基礎研究，其次是溶菌酶的提取、制備和克隆。2004年至2016年的專利申請逐漸從發現和基礎研究向應用與制備過渡。

3.3 中國溶酶體主要研發企業分析

1989年至2016年，在溶菌酶方面累計申請量最多的3家機構分別為江南大學、上海艾魁英生物科技有限公司和山東司邦得制藥有限公司。這3家機構在溶菌酶的修飾、制備、用途方面有較多的專利申請。加入時間這一維度后，發現近5年申請量最大的依然是這3家機構，共25篇，占近5年所有機構專利總和（共158篇）的18%。可以斷定，這3家公司是溶菌酶研發領域的佼佼者，但并未形成專利占有的絕對優勢。

3.4 溶菌酶技術主題專利分布

主題專利分為6個主題，分別是溶菌酶應用、溶菌酶相關藥物制備、溶菌酶聯合用藥、溶菌酶蛋白質修飾、溶菌酶相關藥物制劑與溶菌酶類藥物相關的其他申請。其中，占比最高的是溶菌酶的用途和制備，其次是制劑與修飾、聯合用藥，其他包括溶菌酶的基因研究、溶菌酶的結晶研究、溶菌酶的分離、溶菌酶的檢驗等。通過對近5年的專利篩選發現，關于溶酶體的專利研究涉及到上市產品的是在近5年才開始上升的。詳見圖2。

其中，溶菌酶的制備專利申請占申請量比例最多，共150多篇。2004年申請較少，2010年后迅速增加，內容涉及多種溶酶體復合體的制備。溶酶體修飾重組后制備等應用的專利申請占比次之，有103篇，在2004年開始增多，尤其是最近5年快速上升，其中以溶酶體復合物的應用居多。同時，涉及到溶酶體二聚體、人溶酶體、重組溶酶體等。也有大量溶酶體針對特定菌種的應用和制成制劑后對特定疾病的應用。溶菌酶制劑、聯合用藥和修飾的相關專利較少，共70多篇。對于制劑，最近5年比較多的專利是關于脂質體、納米粒的應用，因為溶菌酶的類型較多、來源廣泛，所以對其進行的修飾也多種多樣，既有針對蛋白質的修飾，也有針對脂肪的修飾。聯合用藥較少，主要集中在與中藥聯合應用方面。

圖2 溶菌酶技術專利申請的技術主題分布（件）

3.5 重要品種分析

溶菌酶的主要品種有人溶菌酶和溶菌酶復合體，還有G型溶菌酶、卵清溶菌酶、柞蠶溶菌酶等，但有關這些種類溶菌酶的專利申請量很少。人溶菌酶占比最大(占23%)，有79篇與之有關的專利。專利包括基因研究、修飾方法、具體應用、制備及聯合用藥，其中涉及應用的較多。關于溶菌酶復合體的專利有25篇，占7%，專利涉及范圍與人溶菌酶相似。占比最大的2個品種專利申請量相加只有專利總量的30%，而其余品種占70%，且種類數量多，單個品種專利數量小。表明在溶菌酶研究領域雖然有優勢品種和研究熱點，但行業并未過分集中于優勢品種，而是遍地開花式地進行著多品種的研究。

4 研發思路建議

溶菌酶的生物類似藥研發領域仍屬擴展期，專利數量持續增多，領域內研發機構數量持續增多，新的研發熱點方興未艾。雖然人溶菌酶可以稱之為領域內的優勢品種，但其占專利總量的比重并不大。江南大學、上海艾魁英生物科技有限公司、山東司邦得制藥有限公司的專利獲得量居多，但占比不到20%。所以在溶菌酶的研發領域內研發方向并不集中，占有絕對專利優勢的公司并未出現。專利壁壘雖然形成了一定的技術門檻，但有效的專利防御網絡并未形成，尤其是核心專利與重點專利均即將到達專利保護期。建議在此領域內優勢品種有一定專利積累的企業可加大對人溶菌酶修飾改造的研究，以提高其對特定菌種抗菌能力降低副作用為突破口。對于剛進入此領域的公司不必拘泥于優勢品種的研發，可對一些小品種（如柞蠶溶菌酶、G型溶菌酶等）進行研發，既可借鑒其他公司小品種研發成功的案例，又可避開與大部分研發公司的競爭。

[1]Trajtenberg M.A penny for your quotes:Patent citations and the value of inventions[J].RAND Journal of Economics，1990，21(1):172－187.

[2]Tong X，Frame JD.Measuring national technological performance with patent claims data[J].Research Policy，1994，23(2):133－141.

[3]蘇竣，姚志峰.孵化器的孵化——三螺旋理論的解釋[J].科技進步與對策，2007，24(3):1－3.

[4]王興旺，孫濟慶.專利地圖在技術競爭分析中的應用研究[J].圖書情報工作，2009，53(12):88－94.

[5]張建輝，江屏，檀潤華.基于技術進化的專利策略研究[J].科技管理研究，2009，29(8):535－537.

[6]羅天雨.核心專利判別方法及其在風力發電產業中的應用[J].圖書情報工作，2012，56(24):96－101.

[7]張嫻，方曙，肖國華，等.專利文獻價值評價模型構建及實證分析[J].科技進步與對策，2011，28(6):127－132.