溫陽活血利水方對慢性心力衰竭患者炎性細胞因子及預后的影響

史菲，朱丹，沈立，陳軍

（上海市楊浦區中醫醫院，上海200090）

心力衰竭是各種心血管疾病的終點事件，重度心力衰竭患者1年的死亡率達26%，5年生存率與惡性腫瘤相當[1]。因此，預防心血管疾病發展為心力衰竭，延緩心力衰竭的進程，提高患者的生存質量是心血管臨床面臨的重大難題。研究證實，神經－內分泌－炎性細胞因子系統長期、慢性激活促進心臟重構，加重心肌損傷和心功能惡化，心臟重構又進一步激活神經－內分泌－炎性細胞因子系統，從而形成心力衰竭發生與發展的惡性循環[2]。超敏C反應蛋白（hs－CRP）是在心力衰竭中被激活的炎性細胞因子之一，在其發生機制中起重要作用。hs－CRP升高也是心血管疾病獨立的危險因素，且與心力衰竭的嚴重程度及預后密切相關[3－6]。目前，心力衰竭的治療形成了利尿劑、β－受體阻滯劑與腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）抑制劑“黃金三角”，但對炎性細胞因子的藥物治療尚缺乏大量研究支持。溫陽活血利水方是我院心內科治療心力衰竭的協定方，療效確切。研究證實，可改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，降低N端前腦鈉肽（NT－proBNP）、血管緊張素Ⅱ（AT－Ⅱ）及醛固酮（ALD）水平，調節患者神經內分泌紊亂。本研究中在以往研究的基礎上，進一步探討溫陽活血利水方對慢性心力衰竭患者炎性細胞因子、生活質量，以及近期和遠期預后的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：心力衰竭的定性診斷采用1997年Framingham標準，同時存在2個主項或1個主項加2個次項，即可診斷為心力衰竭；心功能分級按美國紐約心臟病協會（NYHA）分級法（1994年標準）。中醫辨證分型標準符合2002年中華人民共和國衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》陽虛型的中醫證候診斷標準。

納入標準：符合西醫診斷標準，心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；符合陽虛型的中醫證候診斷標準。

排除標準：急性心肌梗死，不穩定型心絞痛，不穩定的失代償性心力衰竭；合并腫瘤等嚴重疾病，其他全身系統疾病（如結締組織病、甲狀腺機能亢進等），血液系統嚴重病變；明顯肺部感染等感染性疾病，慢性阻塞性肺疾病（COPD）；嚴重肝、腎功能不全。

病例選擇與分組：選擇2013年1月至2014年11月我院心內科門診或住院心力衰竭患者99例，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病87例，高血壓心臟病7例，風濕性心臟病3例，擴張型心肌病2例；心功能分級Ⅱ級20例，Ⅲ級57例，Ⅳ級22例。按隨機數字表法將99例患者分為治療組50例和對照組49例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者予卡托普利片（上海青平藥業有限公司，國藥準字H31020697，規格為每片25 mg），每次1片，3次／日；氫氯噻嗪片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020778，規格為每片25 mg），每次1片，1～2次／日；酒石酸美托洛爾片（珠海同源藥業有限公司，國藥準字H20057288，規格為每片25 mg），2次／日，初始劑量為6.25 mg，并根據患者實際情況增加劑量，最高不超過25 mg。

治療組患者在對照組基礎上，加服中藥溫陽活血利水方。組方：制附子10 g，黃芪30 g，黨參30 g，丹參30 g，葶藶子10 g，五加皮10 g，玉米須30 g，生姜皮10 g，茯苓皮30 g，生地10 g，麥冬10 g，五味子10 g。每日1劑，水煎400 mL，分早、晚2次溫服。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：一般項目包括體溫、呼吸、心率、血壓、發病日期、病程、藥物過敏史，安全性觀察項目包括血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心肌損傷標志物、心電圖等。

療效判定標準：NT－proBNP水平降幅不低于30%為有效；未達到有效標準或惡化為無效[7]。治療后中醫證候積分減少不低于30%為有效；證候積分減少低于30%或增加為無效。同時，記錄明尼蘇達心力衰竭生活質量評分、再住院發生情況和死亡發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者治療有效情況及中醫證候積分比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后hs－CRP水平比較（s，g／L）

表3 兩組患者治療前后hs－CRP水平比較（s，g／L）

注：與本組治療前比較， P＜0.05。

組別治療組（n＝50）對照組（n＝49）治療前6.97±4.11 6.85±4.25治療后3個月4.67±3.16 6.96±4.60治療后12個月3.67±2.43 6.50±3.89

表4 兩組患者明尼蘇達生活質量評分比較（X±s，分）

表5 兩組患者再住院和死亡情況比較[例（%）]

3 討論

以炎性細胞因子升高為標志的免疫激活和炎性反應在慢性心力衰竭過程中發揮著重要作用。經典的神經內分泌激素在心力衰竭較晚期（NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級）被激活，而炎性細胞因子早在心力衰竭NYHA的I～Ⅱ級即被激活[8]。炎性細胞因子通過免疫介導引起心肌細胞Ca2＋失衡、NO的大量生成、Na＋，K＋－ATP酶蛋白的表達下降直接抑制心肌收縮力；通過激活核因子－κB（NF－κB）、提高可溶性Fas（sFas）和趨化因子MCP－1的水平等途徑誘導心肌細胞凋亡；通過使基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）活性增強，MMP－4表達下降，耦聯蛋白gP130的表達等途徑導致心肌肥厚、心臟擴大、心肌纖維化等一系列心臟重構的變化[9]。近期有研究發現，炎性細胞因子網絡的失衡在心臟重構過程中發揮重要作用，心力衰竭時炎性細胞因子增加而抗炎性細胞因子無相應增加甚至減少，細胞因子網絡朝向有利于炎性反應因子的一方[10]，表明以炎性細胞因子為靶向的治療可能是新的突破點。β－受體阻滯劑、他汀類藥物、抗RAAS系統藥物、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)拮抗劑、非甾體類抗炎藥抑制劑等具有抗炎作用，但尚缺乏大量研究證實，迄今為止，有關心力衰竭的抗炎癥治療均未正式應用于臨床。中藥治療慢性心力衰竭不良反應少，療效確切，中藥芪藶強心膠囊已列入抗心力衰竭治療指南[11]，確立了中藥治療慢性心力衰竭的地位。中藥多途徑、多環節、多靶點的優勢，也為慢性心力衰竭的抗炎治療帶來了新希望。

“心衰”一詞最早見于宋代《圣濟總錄·心臟門》[12]。根據其臨床表現屬中醫“胸痹、驚悸、怔忡、水腫、喘證、痰飲”等范疇，基本病理特點為以氣虛、陽虛為本，以血瘀、水濕為標。近年來，中醫將傳統醫學與現代醫學相結合，對心力衰竭病因病機的認識有了很大進步，目前較統一的觀點為氣虛陽微，血滯水停，氣、血、水三者又可相互為病，相互轉化[13]。病位以心為主，并涉及肺、脾、肝、腎等其他臟腑，證屬本虛標實。溫陽活血利水方以附子、黃芪為君藥。附子大辛大熱，扶助心腎之陽以助水氣化；黃芪大補元氣，振動中氣使氣旺血行；兩藥合用使腎之陽氣上通于心，心氣生生不息。丹參、葶藶子、黨參為臣藥。黨參補中益氣，培土制水；血不利則為水，《血證論》指出“治血即以治水”，丹參活血化瘀，葶藶子瀉肺平喘、利尿消腫，兩藥合用，“瘀”“水”同治，使血行水速利。玉米須、生姜皮、茯苓皮利水消腫，五加皮強心利水，共為佐藥。“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”。生地、麥冬、五味子滋補陰液，以防利水傷正，并期陰中求陽，亦為佐藥。諸藥合用，共奏溫心脾腎之陽、利水濕、行心血之功，標本兼治，補瀉兼施，兼顧氣血陰陽[14]。

本研究結果顯示，在西醫治療基礎上加用溫陽活血利水方治療陽虛型慢性心力衰竭，不僅能有效地減輕患者的臨床癥狀，降低NT－proBNP水平，而且能進一步抑制患者體內的炎性反應，延緩心肌重構的進程，同時提高患者的生存質量，降低患者再住院率，對患者的近期及遠期預后均有改善。慢性心力衰竭為不可逆過程，雖無法根治，但通過積極、恰當地治療，患者可帶病長期、有質量地生存。溫陽活血利水方不僅能改善患者神經－內分泌紊亂，還可抑制炎性細胞因子，利于慢性心力衰竭發病機制中的各個環節。且未發現明顯不良反應，安全有效，值得推廣。

但本研究也存在許多局限性，如總體樣本量少，不利于對樣本不同年齡、心功能分級、病因進行分層研究；隨訪的病例偏少、年限偏短，死亡率統計學意義不足；僅觀察了hs－CRP一項指標，且缺乏溫陽活血利水方治療慢性心力衰竭機制方面的探討。

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