紅景天抗衰老作用機制研究進展

林曉月 孫 新

(北華大學藥學院，吉林 吉林 132013)

在傳統的醫療系統，紅景天用于刺激神經系統，消除疲勞，減少抑郁和防止高原病。近年來發現紅景天含有多種有效成分如多糖類、苷類、萜類、甾醇類、鞣酸類、有機酸類、黃酮類、氨基酸類、香豆素類、揮發油類、酶類、有機酸類、礦物質元素、甾體化合物和生物堿類等[1，2]。具有抗衰老、抗缺氧、抗腫瘤、抗寒冷、抗疲勞、抗輻射、抗病毒、調節神經系統、心腦血管系統和免疫力等功效〔3〕。本文主要從清除自由基，抗氧化酶活性，信號轉導等方面對紅景天抗衰老機制進行綜述。

1 清除自由基

現代衰老學說認為，機體的衰老過程與自由基及所誘導的脂質過氧化對細胞和機體的損傷有關〔4〕。自由基及其衍生物是指具有高度活性的含有不配對電子的原子團，是參與人體內氧化還原反應的重要反應成分。生物體常見的自由基有：氧離子自由基(OH·)、羥自由基、脂質自由基、氫自由基等。適量的自由基能夠促進細胞增殖，刺激白細胞和吞噬細胞從而殺滅細菌，消除炎癥。但過量的自由基對蛋白質、脂質、核酸等產生傷害作用，從而導致和加速衰老。正常情況機體內自由基的產生和清除處于動態平衡，但隨著年齡的增長，機體清除自由基的能力減弱，使自由基在機體內大量積累，而過多的自由基可使生物膜上磷脂所含的不飽和脂肪酸氧化分解，產生過氧化脂質(LPO)及丙二醛(MDA)等代謝產物。同時，它也是一種強氧化劑，可以損傷DNA分子，使細胞死亡或發生突變，導致機體出現一系列衰老表現〔5〕。

研究顯示紅景天苷、紅景天多糖、紅景天總黃酮對1，1-二苯基-2-三硝基苯腫(DPPH·)、超氧陰離子(O2·)、OH·具有較強的清除作用，減少自由基的生成，進而說明紅景天具很強的體外抗氧化活性〔6～8〕。紅景天提取物不僅在體外可以有效清除自由基，也有實驗證明紅景天提取物可以清除體內過多的自由基〔9〕。近年研究發現阿爾茨海默病(AD) 形成的中心環節是β淀粉樣蛋白(Aβ)異常代謝和沉積所致〔10〕，有實驗證明紅景天苷能夠通過清除Aβ1～40誘導的海馬組織內自由基產生及抑制脂質過氧化而發揮神經保護作用，從而起到治療AD的作用〔11〕。

2 提高抗氧化酶活性

抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和過氧化氫酶(CAT)等。一旦在體內形成過氧化物，它們會利用氧化還原作用將過氧化物轉換為毒害較低或無害的物質。而人體代謝自身會生成抗氧化劑，在成長期，GSH-Px和SOD等抗氧化劑含量很高，平衡人體的代謝，但隨著年齡的增長，體內抗氧化物質合成的速度逐漸減慢，進而影響到體內器官的正常運作，導致器官功能衰退。因此提高抗氧化酶的活性，可以減緩氧化的速度，延緩衰老。當體內抗氧化酶(SOD、GSH-Px、CAT)活性下降時，體內受外界刺激或細胞老化產生的過量自由基導致的氧化損傷就不能被有效抑制，使細胞損傷或死亡，導致衰老。雖然自由基堆積造成的老化是一種正常的代謝現象，但若能及時充分補充外源性抗氧化劑，就能提升體內GSH-Px、SOD的含量，有效抑制自由基氧化損傷，進而實現延緩衰老的作用。大量實驗證明紅景天可以通過SOD、GSH-Px和CAT的活性，促進蛋白質合成，降低酸性磷酸酶活性，抑制LPO的形成，減少過多LPO最終分解產物MDA的含量，從而增強機體清除自由基的能力，降低生物膜的過氧化程度，保護機體細胞和組織不受自由基的損害，起到預防和延緩機體衰老的作用〔12～14〕。

3 信號轉導

3.1絲裂原活化蛋白激酶(MARK)信號轉導 MARK途徑主要有細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)、P38MARK和c-Jun N末端激酶(JNK)。ERK信號通路與細胞增殖有關，P38MARK和JNK途徑與細胞凋亡相關〔15〕。Wang等〔16〕研究發現，紅景天苷可以增加SOD的活性，降低血清中肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、MDA含量，增加p-ERK蛋白表達，降低p-P38蛋白表達，從酶學和信號轉導水平來預防和治療心血管疾病。表明紅景天苷可以通過減少自由基的產生及其引發的脂質過氧化，直接或間接阻斷MARK信號轉導通路，減輕氧化應激所誘導的細胞凋亡，從而保護急性力竭運動受損心臟。

3.2磷酸酰肌醇激酶/絲氨酸激酶(PI3K/Akt)信號轉導 研究發現紅景天苷可以通過PI3K/Akt激活缺氧誘導因子(HIF)-1α表達抑制缺氧誘導的心肌細胞凋亡。PI3K抑制劑LY294002是一種能夠阻斷PI3K細胞信號轉導通路的蛋白激酶抑制劑，可以阻斷PI3K的下游靶蛋白Akt的磷酸化(p-Akt)表達。而紅景天苷可以顯著增加缺氧后細胞p-Akt蛋白表達，但經LY294002預處理后，紅景天苷提高p-Akt的作用被阻斷,p-Akt蛋白表達水平明顯下降。除此之外，LY294002可明顯減少HIF-1α的蛋白表達，紅景天苷預處理后，細胞凋亡率明顯升高，這說明紅景天苷可能通過激活p-Akt進而誘導HIF-1α的穩定表達途徑來抑制對缺氧誘導的心肌細胞凋亡,延緩組織衰竭〔17〕。也有實驗表明紅景天苷可能通過增加發育及DNA損傷反應調節基因(REDD1)表達防止活性氧(ROS)的生成，調節HIF-1α的表達及通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和特異性蛋白6(SP)的下游分子來調節激活PI3K/Akt通路對抗過氧化氫(H2O2)誘導的氧化損傷〔18〕。

3.3細胞核因子(NF)-κB-誘導型一氧化氮(iNOS)-NO信號轉導 已有研究表明氧化應激與炎癥反應互相影響，而NF-κB可能是兩者損傷細胞共同的樞紐〔19〕。張佳等〔11〕研究表明紅景天苷可能抑制NF-κB-iNOS-NO信號轉導，通過抑制NF-κB表達，從而減少iNOS表達，降低NO的生成，從而減輕氧化應激誘導的神經元損傷。另一方面，紅景天苷還可能通過抑制氧化應激，抑制NF-κB 表達，從而減少晚期糖基化終產物受體(RAGE)的表達。然而，紅景天苷通過抑制RAGE表達，又可反過來抑制NF-κB表達，進而減輕氧化應激誘導的炎性損傷。所以紅景天苷可能通過抑制氧化應激NF-κB-RAGE 雙向通路，從而抑制氧化應激的惡性循環，減輕神經細胞損傷，改善神經中樞結構和功能，延緩衰老。

3.4其他 研究表明紅景天還可以影響細胞凋亡相關蛋白表達，從而抑制細胞凋亡，延緩衰老，其中紅景天苷可以減少含半胱氨酰的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3表達，增加B細胞淋巴/(Bcl)-2相關X蛋白(Bax)/Bcl比值，減少細胞凋亡，預防大鼠慢性腦缺血引起的認知功能障礙〔20〕。李婷等〔21〕研究發現紅景天苷可以上調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，提高線粒體細胞色素C的蛋白表達水平，抑制細胞凋亡。除此之外，紅景天多糖還可以通過Fas/FasL-Caspase-3凋亡信號轉導,減少骨髓細胞凋亡〔22〕。綜上，紅景天可以通過清除自由基，提高抗氧化酶活性，作用信號通路，影響細胞凋亡相關蛋白來減少機體脂質代謝，促進細胞增長，減少細胞凋亡，從而發揮其抗衰老作用。

4 參考文獻

1周江韜,許 磊,陳燕燕，等.紅景天屬植物的化學成分〔J〕.中國藥學雜志,2014；49(7):433-45.

2周 凡,陳雪梅,范文璽，等.紅景天屬植物化學成分研究進展〔J〕.中國中醫藥信息雜志,2013；20(7):108-110.

3黃鈺芳.紅景天活性成分及藥理作用〔J〕.中醫藥臨床雜志,2008；20(5):528-30.

4Reiter RJ,Paredes SD,Korkmaz A,etal.Melatonin in relation to the "strong" and "weak" versions of the free radical theory of aging〔J〕.Adv Med Sci,2008；53(2):119-29.

5李素云,王立芹,鄭稼琳,等.自由基與衰老的研究進展〔J〕.中國老年學雜志,2007；27(20):2046-8.

6Yuan Y,Wu SJ,Liu X,etal.Antioxidant effect of salidroside and its protective effect against furan-induced hepatocyte damage in mice〔J〕.Food Funct,2013；4(5)：763-9.

7王 莉,趙 樺,徐 皓.小叢紅景天多糖含量測定及生物學活性研究〔J〕.天然產物研究與開發,2013；25(11):1536-40.

8郭增軍,譚 林,徐 穎，等.小叢紅景天總黃酮抗氧化活性研究〔J〕.中藥材,2011；34(1):104-7.

9任延明，袁 明，文紹敦.狹葉紅景天提取物抗衰老的實驗研究[J].中國老年學雜志，2007；27(9)：855-6.

10杜仕靜，王 蕾，蘇 萍，等.中藥成分影響阿爾茨海默病β-淀粉樣蛋白靶點的研究進展〔J〕.中草藥，2015；46(13)：1989-95.

11張 佳,宋立剛,孔衛娜,等.紅景天苷對Aβ(1～40)所致阿爾茨海默病模型大鼠認知功能改善作用及機制探討〔J〕.中國中藥雜志,2012；37(14):2122-6.

12鄧勝國,尹愛武,田 潤,等.大花紅景天多糖的抗衰老作用〔J〕.中國老年學雜志,2014；34(8):2161-2.

13申佳佳,苑隆國,李電東,等.紅景天苷對自然衰老小鼠模型的抗衰老作用研究〔J〕.中國醫藥生物技術,2012；7(6):412-7.

14葉 剛,楊 銳,楊懷銘.云南紅景天對衰老模型大鼠的抗衰老作用〔J〕.中國老年學雜志,2014；34(14):3960-2.

15Matsuzawa A,Ichijo H.Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling〔J〕.Antioxid Redox Signal，2005；7(3-4):472-81.

16Wang RY,Xu P,Wang Y,etal.The protection of salidroside of the heart against acute exhaustive injury and molecular mechanism in rat〔J〕.Oxid Med Cell Longev,2013;2013:507832.

17張金平,陳建宗,劉安恒,等.紅景天苷通過PI(3)K/Akt激活HIF-1α表達抑制缺氧誘導的心肌細胞凋亡〔J〕.細胞與分子免疫學雜志,2008；24(4):406-8.

18Xu MC,Shi HM,Wang H,etal.Salidroside protects against hydrogen peroxide-induced injury in HUVECs via the regulation of REDD1 and mTOR activation〔J〕.Mol Med Rep,2013；8(1):147-53.

19Baldwin AJ.Series introduction:the transcription factor NFkappa B and human disease〔J〕.J Clin Invest，2001；107(1):3.

20Yan ZQ,Chen J,Xing GX,etal.Salidroside prevents cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats〔J〕.J Int Med Res,2015；43(3):402-11.

21李 婷,張 瑩,李 琳.紅景天苷抑制低氧誘導的心肌細胞凋亡機理的實驗研究〔J〕.航天醫學與醫學工程,2011；24(1):21-4.

22李 靜,祝彼得,黃安培.紅景天多糖對骨髓抑制小鼠表達凋亡相關蛋白的影響〔J〕.陜西中醫學院學報,2008；31(3):52-4.