抗-E及抗-Ec合并抗-Fyb致新生兒溶血癥二例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

石武娟，穆郁，宋立，張芳，麻慶榮，王丹

在人類30多個血型系統(tǒng)中，多數(shù)血型系統(tǒng)都能引起新生兒溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）。在我國最常見的HDN是母嬰ABO血型不合引起的，其次是Rh血型不合，人群中HDN發(fā)病率為15.6%，Rh血型不合占HDN的14.6%，其中抗E所致Rh血型不合HDN占Rh血型不合HDN的34.4%［1］。Duffy血型系統(tǒng)是人類重要血型系統(tǒng)之一，主要抗原有Fya和Fyb，抗Fya和Fyb抗體可引起致命的HDN、溶血性輸血反應(yīng)，但有關(guān)其引起HDN的報道較少［2-3］，因此，Rh合并Duffy血型抗體導(dǎo)致HDN的病例十分罕見，近期天津市兒童醫(yī)院收治了2例抗-E及抗-Ec合并抗-Fyb致新生兒溶血癥患兒，現(xiàn)將其臨床診療過程報告如下。

1 病例報告

例1 女，22 h，主因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染20 h，于2017年10月18日入本院。其母孕5產(chǎn)2，該患兒系孕38周因母親瘢痕子宮剖宮產(chǎn)出生。否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史。該患兒生后未發(fā)現(xiàn)新生兒黃疸及貧血，生后2 h發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，由顏面部逐漸加重至軀干、四肢。母親31歲，母親血型B型，Rh陽性，既往無輸血史，曾孕5次，流產(chǎn)3次，孕1產(chǎn)1目前5歲，生后未發(fā)現(xiàn)皮膚黃染及貧血；末次流產(chǎn)距此次懷孕1年，父親血型B型，Rh血型不詳。

入院查體：體溫37.2℃，呼吸36次/min，脈搏140次/min，血壓68/35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量3.16 kg，神志清，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，鞏膜、顏面、軀干、四肢皮膚黃染明顯，貧血貌，前囟門張力不高，雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，腹軟，不脹，肝臟右肋下2.0 cm，質(zhì)軟，脾臟未捫及腫大，四肢活動正常，肌張力正常，原始反射健全。輔助檢查：總膽紅素376.1 μmol/L，直接膽紅素38.1 μmol/L，間接膽紅素338.0 μmol/L。血清白細(xì)胞介素-6為16.44 ng/L（正常參考值0～7 ng/L，下同），乳酸4.2 mmol/L（0.5～2.2 mmol/L）。血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)13.01×109/L，中性粒細(xì)胞0.62，血紅蛋白74.0 g/L，紅細(xì)胞壓積33.2%，網(wǎng)織紅細(xì)胞30.2%，血小板計數(shù)197×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜2.5 mg/L（0～8 mg/L）。血清學(xué)檢查示：母親血型B型，Rh陽性，CCDeeFya+b-；IgG抗E效價1∶32，抗Fyb抗體1∶2。患兒血型B型，Rh陽性；庫姆試驗(yàn)陽性，抗體釋放試驗(yàn)陽性，游離試驗(yàn)陽性；腦干誘發(fā)電位（BAEP）示右側(cè)外周段異常，右耳聽力中輕度下降。頭部磁共振（MR）掃描未見明顯異常。診斷：（1）新生兒溶血癥（抗E、抗Fyb）。（2）新生兒貧血。（3）高膽紅素血癥。（4）右耳聽力中輕度下降。

治療：入院后積極予雙面藍(lán)光照射退黃，苯巴比妥鈉注射液5 mg/（kg·d）誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體增加葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的生成，枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛）減輕腸肝循環(huán)，人血白蛋白5.0 g結(jié)合游離膽紅素，凍干靜脈注射用人免疫球蛋白2.0 g/kg阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體，阻斷溶血過程，減少膽紅素的生成。住院13 h，依據(jù)血清學(xué)檢查結(jié)果，行雙管同步周圍動靜脈換血治療，予B型CCDeeFya+b-洗滌紅細(xì)胞4單位共500 mL換血治療，換血速度150 mL/h。換血后查總膽紅素218.3 μmol/L，直接膽紅素11.5 μmol/L，間接膽紅素206.6 μmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)5.51×109/L，中性粒細(xì)胞0.6，血紅蛋白131 g/L，紅細(xì)胞壓積39.5%，血小板計數(shù)36×109/L。換血后出現(xiàn)血小板減少、代謝性酸中毒。予利可君5 mg，3次/d口服及碳酸氫鈉糾正酸中毒，住院8 d黃疸消退，復(fù)查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)正常，病情治愈，出院。出院后3個月復(fù)查血紅蛋白正常，復(fù)查腦干誘發(fā)電位好轉(zhuǎn)。

例2 女，31 h，主因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染13 h，于2017年12月31日入本院。患兒母親系孕1產(chǎn)1，患兒孕37+4周因早破水3 h剖宮產(chǎn)出生，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史。患兒生后18 h發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，由顏面部逐漸加重至軀干、四肢。患兒母親25歲，母親血型B型，Rh陽性，既往有輸血史。父親血型不詳。

入院查體：體溫36.8℃，呼吸62次/min，脈搏152次/min，血壓65/31 mmHg，體質(zhì)量2.72 kg，神志清，精神反應(yīng)弱，呼吸急促，鞏膜、顏面、軀干、四肢皮膚蒼黃，前囟門張力不高，雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，腹軟，不脹，肝臟右肋下2.5 cm，質(zhì)軟，脾臟左肋下1.0 cm，質(zhì)軟，四肢活動正常，肌張力減低，擁抱反射、握持反射不健全。輔助檢查：總膽紅素469 μmol/L，直接膽紅素65.8 μmol/L，間接膽紅素403.2 μmol/L。血清白細(xì)胞介素-6為3 884.0 ng/L，乳酸7.84 mmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)20.62×109/L，中性粒細(xì)胞0.32，血紅蛋白53.0 g/L，紅細(xì)胞壓積19.7%，網(wǎng)織紅細(xì)胞44.46%，計數(shù)100個白細(xì)胞可見中幼紅細(xì)胞13個，晚幼紅細(xì)胞180個，血小板計數(shù)146×109/L，CRP 41 mg/L。血?dú)夥治鍪荆簆H=7.15，堿剩余（BEb）-14.5 mmol/L。血清學(xué)檢查示：母親血型B型，CCDeeFya+b-，IgG抗E效價1∶128，抗c抗體1∶64，抗Fyb抗體1∶4，患兒血型O型，CcDEeFya+b+，庫姆試驗(yàn)強(qiáng)陽性，釋放試驗(yàn)強(qiáng)陽性，游離試驗(yàn)陽性。B超示腹水（少量）。診斷：（1）新生兒溶血癥（抗Ec、抗Fyb）。（2）新生兒貧血。（3）高膽紅素血癥。（4）急性膽紅素腦病？（5）代謝性酸中毒。（6）新生兒敗血癥？

治療：入院后積極予吸氧，注射用拉氧頭孢60 mg/（kg·d）抗感染治療，碳酸氫鈉糾正酸中毒，雙面藍(lán)光照射退黃，苯巴比妥鈉注射液5 mg/（kg·d）誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體增加葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的生成，枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（媽咪愛）減輕腸肝循環(huán)，人血白蛋白5.0 g結(jié)合游離膽紅素，凍干靜脈注射用人免疫球蛋白2.0 g/kg阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體，阻斷溶血過程，減少膽紅素的生成，住院3 h，患兒出現(xiàn)呼吸衰竭，予呼吸機(jī)輔助通氣，準(zhǔn)備換血治療，但家屬放棄治療，自動出院，出院后患兒很快死亡。

2 討論

近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，Duffy血型系統(tǒng)的研究取得較大的進(jìn)展。Duffy血型基因位于人類染色體的1q21-1q25［4］。Duffy血型系統(tǒng)共有6個抗原［5］，其中最重要的是Fy a和Fy b抗原［6］。歐洲人群中，抗Fy b是一個相對稀有的抗體，它的抗體產(chǎn)生頻率通常是抗Fy a的1/20［7］。中國人群中，抗Fy a和Fy b抗體的產(chǎn)生均較為罕見，而由此導(dǎo)致的新生兒溶血病亦較為罕見［8］。

近年來，我國實(shí)行Rh相容性輸血，絕大多數(shù)患者都能接受同型血液輸注，因輸血所致同種免疫性抗-D越來越少，然而抗-E已逐漸成為最多見的經(jīng)輸血產(chǎn)生的Rh血型抗體。例1患兒就是由抗-E合并抗-Fy b導(dǎo)致HDN，例2患兒由抗-Ec合并抗-Fy b導(dǎo)致HDN，雖然由2種或者2種以上抗體引發(fā)的HDN比較少見，但一旦發(fā)生，新生兒的溶血癥狀則更嚴(yán)重，危害也更大。

例1患兒在出生后很快出現(xiàn)明顯高膽紅素血癥、貧血，治療成功的關(guān)鍵在于診斷明確后及時采用換血療法。換血療法是治療新生兒高膽紅素血癥快速有效的方法，可以快速清除血漿中的游離膽紅素，減少致敏紅細(xì)胞和抗體，阻止溶血及糾正貧血，防止發(fā)生核黃疸。

例2是由于母親輸血后引起的溶血癥，因輸血后有大量的外源紅細(xì)胞刺激母親紅細(xì)胞使其致敏，較妊娠刺激后產(chǎn)生的抗體多，往往溶血重。另外例2血感染指標(biāo)CRP、白細(xì)胞介素-6明顯升高，不能除外感染因素加重黃疸，但存在膽紅素腦病導(dǎo)致呼吸衰竭的可能。

輸血和妊娠的次數(shù)越多，產(chǎn)生抗體的可能性越大，重癥HDN的危害更大，因此對有多次妊娠史及有輸血史的孕婦，妊娠期間應(yīng)常規(guī)檢測不規(guī)則血型抗體［10］，凡既往有不明原因的流產(chǎn)、死胎、輸血史及重癥新生兒黃疸的孕婦及配偶均應(yīng)做ABO及RH血型檢查，對有可能發(fā)生HDN的孕母，應(yīng)爭取在妊娠4個月內(nèi)監(jiān)測游離抗體效價做基礎(chǔ)值，此后6個月內(nèi)每月監(jiān)測游離抗體效價1次，7～8個月時每半月1次，8個月后每周1次或根據(jù)需要決定，抗體效價由低到高，起伏頗大或突然由高轉(zhuǎn)低均提示胎兒可能發(fā)病。對高度懷疑HDN的胎兒應(yīng)產(chǎn)前B超檢查胎兒胸腔、腹腔及心包是否積液，肝脾是否腫大，胎盤是否水腫及羊水量，如出現(xiàn)以上情況表示胎兒貧血嚴(yán)重。必要時采用孕婦靜脈滴注丙種球蛋白［11］、血漿去除法、宮內(nèi)輸血，以有效降低特異抗體效價，減輕發(fā)病程度，以期對HDN能早期預(yù)測和早期干預(yù)治療。羊水膽紅素含量比母親游離抗體滴度的測定更能反映胎兒的受累情況，對估計病情和考慮終止妊娠時間有指導(dǎo)意義。必要時建議通過特定的科研單位用分子生物學(xué)及免疫學(xué)方法測定胎兒的血型基因來預(yù)測發(fā)生HDN的可能性，施行更為早期和周密的胎兒宮內(nèi)換血治療。

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