中醫藥治療前列腺癌研究進展

董 石，姜 苗，王佩佩，崔 玉

（北京中醫藥大學，北京 100029）

前列腺癌已成為男性生殖系統最常見的惡性腫瘤[1-2]，西醫以手術治療、放化療以及內分泌治療為主。晚期前列腺癌患者內分泌治療敏感中位時間為18～24個月，而后將進展為去勢抵抗性前列腺癌。發展為去勢抵抗后，中位生存期12個月，此時只可采用姑息治療[3-4]。近年來，西醫西藥治療難治性前列腺癌無突破性進展，越來越多的人開始關注中藥對前列腺癌的治療作用。中醫藥被證明具有增效減毒的作用，作為輔助治療手段，在提高患者生存質量、減輕癥狀、延長生存期等方面顯示出一定的價值。而大量體內外實驗證明，多種中藥提取成分對前列腺癌細胞具有抑制作用[5-6]。

1 中藥復方臨床研究

1.1 中藥聯合化療 王曄等[7]通過隨機對照試驗研究表明知柏地黃湯聯合化療治療后中醫證候積分、精子密度、精子活動率、活力及精子DNA碎片化指數（DFI）及最大尿流量、膀胱順應性、最大逼尿肌壓力及最大尿道壓力均顯著優于單純化療，且觀察組隨訪1 a生存率顯著（95%）高于對照組（75%）。提示知柏地黃湯對腎陰虛型晚期前列腺癌有明顯近期療效。

1.2 中藥聯合內分泌治療 龐然等[8]的隨機對照試驗表明，前列消癥湯聯合內分泌治療（戈舍瑞林）對激素難治性前列腺癌具有穩定血清PSA，提高生活質量等作用。前列消癥湯是劉猷枋教授應用現代醫學結合中醫傳統理論及多年臨床經驗總結而成。方劑組成包括：生薏苡仁40 g，炙黃芪15 g，黃精15 g，白花蛇舌草15 g，土貝母15 g，莪術10 g，豬苓10 g，具有補腎健脾、清熱解毒、活血利濕的功效。

楊明等[9]用“金水相生法”中藥湯劑（南沙參15 g，北沙參 15 g，天門冬 15 g，麥門冬 15 g，黃芩9 g，桂枝 9 g，垂盆草 15 g，玄參 15 g，浙貝母 9 g，牡蠣15 g，半枝蓮15 g，蜀羊泉15 g，白花蛇舌草15 g）加減聯合去勢抗雄治療。相較于單純內分泌治療，該方除能改善癥狀、降低血清前列腺特異性抗原（PSA）外，還可以降低患者雄激素抵抗發生率（治療組8.82%，對照組20.59%）。此“金水相生法”是名老中醫彭培初教授根據“虛則補其母”的治療原則所創。

關于中藥聯合內分泌治療的研究較多，相較于單純西醫治療，均在一定程度上具有減輕癥狀，改善生活質量，降低血清PSA或延遲抗雄激素治療后出現非依賴的時間等效果。

1.3 中藥聯合手術治療 郝曉強[10]設計隨機對照試驗，將40例晚期激素非依賴性前列腺癌患者分為觀察組和對照組，對照組行經尿道前列腺切除術，觀察組在此手術基礎上聯合中藥川龍抑癌湯（白花蛇舌草30 g，地龍15 g，莪術15 g，三棱15 g，龍葵 15 g，紅花 10 g，靈芝孢子 10 g，大青葉 10 g，蜈蚣3 g，三七粉3 g等）治療。結果表明川龍抑癌湯聯合手術相比較單純手術治療能夠更好地預防手術并發癥，改善患者生活質量，降低血清PSA水平。

2 中藥單體有效成分實驗研究

近年的研究熱點從臨床轉向實驗，大量的實驗研究表明，多種中藥提取成分具有抗前列腺腫瘤作用。目前，對前列腺癌的體外研究常用的有三類細胞系，分別為LNcap細胞系、PC-3細胞系、DU-145細胞系。其中PC-3、DU-145細胞系是從前列腺癌轉移腫瘤中分離出來的，分化程度低，為雄激素非依賴性前列腺癌細胞，具有強大的轉移潛能，缺乏內源性的雄激素受體，主要用于研究晚期激素非依賴性前列腺癌及其治療。而LNcap細胞具有雄激素依賴性，體現了早期前列腺癌的特征[11]。以下列舉部分近年實驗室研究成果。

2.1 苦參堿 苦參堿是苦參的主要成分，金光虎等[12]用梯度濃度苦參堿誘導PC-3M細胞不同時間后，隨著藥物濃度增加PC-3M細胞株生長明顯受抑制，流式細胞檢測可見凋亡率逐漸增加。PC-3M細胞中bcl-2 mRNA表達水平逐漸下調，bax mRNA表達水平逐漸上調，且呈時間濃度依賴性。推測其機制可能與誘導細胞凋亡、下調bcl-2表達及上調bax水平有關。王桂秋[13]等研究發現其機制亦與抑制內源性ERK1/2/CyclinD1通路有關。

2.2 補骨脂酚 補骨脂酚是補骨脂的主要活性成分之一，苗琳[14]等將補骨脂酚作用于LNcap細胞，實驗表明補骨脂酚體外結合雄激素受體（AR）的能力僅略低于AR拮抗劑氟他胺。補骨脂酚可以抑制睪酮對細胞PSA表達和增殖的上調作用，同時可以阻斷睪酮誘導的AR轉錄活性，單獨使用補骨脂酚對AR轉錄活性沒有影響。補骨脂具有雌激素活性，可以特異性結合并選擇性激活β雌激素受體，進而抑制前列腺癌細胞增殖[15]。

2.3 白花蛇舌草水提物 馮懿賡[16]等將不同濃度的白花蛇舌草水提物作用于DU-145細胞，結果表明，隨著作用時間的延長和劑量的增加，白花蛇舌草提取物對DU-145細胞的增殖抑制率明顯提高，并作用48 h以后可明顯提高細胞凋亡率。通過檢測表明，其可下調DU-145細胞COX-2 mRNA、PCNAmRNA及 bcl-2、CyclinD1蛋白表達，上調 bax、Caspase3蛋白表達，并呈量效依賴效應。

2.4 姜黃素 姜黃素是姜科植物莪術的提取成分之一，阮興舉等[17]以姜黃素作用于PC-3細胞，發現姜黃素能明顯抑制PC-3細胞增殖，并呈劑量依賴關系，可使細胞增殖阻滯在S期。姜黃素對PC3細胞作用72 h后的凋亡率隨劑量增加而加大。朱向榮等[18]以不同濃度姜黃素作用于PC-3細胞，驗證了姜黃素對其有明顯抑制作用，并推測其機制與下調bcl-2mRNA表達有關。

2.5 蝎毒 蝎毒為中藥全蝎組成成分，王兆朋等[19]將蝎毒提取物作用于體外DU-145細胞及種植了DU-145細胞并造成前列腺癌骨轉移模型的小鼠進行分組實驗。研究結果表明，蝎毒提取物可有效抑制DU-145細胞骨轉移，其作用是通過核因子-κB（NF-κB）和基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）途徑抑制基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達實現的。

多種中藥成分已證實具有直接或間接的抗腫瘤作用[20]，有待用于前列腺癌相關實驗。比如，黃芪包含多種抗腫瘤活性成分，如黃芪苷類、多糖類、黃酮類，對腫瘤具有包括增強機體免疫功能、抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移、清除自由基等多種作用[21]。目前僅有研究表明黃芪注射液對體外PC-3細胞有抑制作用[22]，缺少以黃芪提取成分作用于前列腺癌細胞的研究[19]。

3 討論

前列腺癌類似于中醫“癃閉”、“淋證”、“血尿”或“癥瘕”，位屬下焦，與腎關系密切。現代醫家普遍認為前列腺癌以腎虛為本[23]，治療在補腎的基礎上衍生出“金水相生法”、健脾益腎法[24]、補益肺腎、化瘀解毒法[25]、滋水清肝法[26]等辨證診療思路，中成藥如參附注射液[27]、復方苦參注射液[28]、艾迪注射液[29]、復方PC-SPES[30]、芪藍膠囊[31]等具有一定療效，此外中醫外治法也具有一定輔助價值[32]。

近年西醫西藥在治療前列腺癌方面發展相對緩慢，中藥方劑及中藥提取成分對多種前列腺癌細胞系的研究層出不窮?？v觀其特點，臨床方面以專家自擬方劑為主要研究對象，雖有療效，但受限于樣本量較小、缺乏統一的療效評價標準等原因，未得到很好的驗證推廣。實驗方面，中藥單體有效成分對前列腺癌細胞作用機制的研究進展較快，學者們不斷提出并驗證新的假設，從藥物抑制腫瘤細胞增殖的不同機制到藥物增加腫瘤細胞化療敏感性、抑制腫瘤細胞轉移活性以及對癌基因表達的調控，視野逐漸開闊。但研究大多限于中藥成分體外細胞實驗，缺乏將實驗研究與臨床研究相結合的更有說服力的系統研究。個別有條件的研究組嘗試了裸鼠移植瘤體內實驗，但支持數據較少。將中藥提取物有效成分用于臨床前列腺癌的治療需要更多的嘗試。

值得注意的是，隨著對中醫藥治療前列腺癌的研究逐漸深入，一些補益類中藥（尤其是補腎陽類）如淫羊藿、鹿茸等提取物被證實具有雄激素樣或促雄激素作用，存在加重前列腺癌病情的風險[33]，這提示在臨床使用藥物時需謹慎。中醫藥用于人體前列腺癌的規范治療還需深入探討。