抗糖尿病新靶點SGLT2抑制劑的研究進展

楊 彬 謝鴻蒙 陳英杰

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥學部 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室，重慶 401121)

腎臟在調節(jié)體內葡萄糖平衡的過程中發(fā)揮重要作用，并逐漸成為治療糖尿病的新靶點。調控腎小球濾液中葡萄糖重吸收的主要蛋白為鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(SGLT)2〔1，2〕。藥理實驗提示，抑制SGLT2可以增加尿糖排泄(UGE)，并以葡萄糖依賴的形式降低血糖水平，SGLT2抑制劑代表一類新型治療2型糖尿病(T2DM)的藥物。本文對SGLT2 抑制劑的作用機制，有效性、安全性和潛在的風險等方面進行綜述。

1 腎臟調節(jié)體內葡萄糖的機制

腎臟通過3種機制參與調解體內葡萄糖平衡：釋放葡萄糖進入體內糖循環(huán)(糖異生)；從糖循環(huán)中吸收葡萄糖滿足自身能量需求；從腎小球濾液中重吸收葡萄糖。

1.1腎臟的糖異生 在禁食14～16 h后，幾乎一半進入血液循環(huán)的葡萄糖來源于儲存于肝臟的肝糖原的分解，另外一半來源于肝臟和腎臟的糖異生〔2～4〕。 人類只有肝臟和腎臟含有豐富的葡萄糖6磷酸酶，因此，肝臟和腎臟提供了幾乎所有通過糖異生進入血液循環(huán)的葡萄糖，在禁食一夜之后，75%～80%進入血液循環(huán)的葡萄糖來自肝臟，10%～15%來自腎臟。隨著禁食時間的增加，存儲于肝臟的肝糖原進一步減少，48 h后，幾乎所有釋放進入血液循環(huán)的葡萄糖都來源于糖異生。因此，隨著禁食時間的增加，腎臟糖異生的比例占全部釋放入血液循環(huán)的葡萄糖的比例逐漸增加〔5〕。

進食后，整體的內源性葡萄糖釋放減少約61%，餐后4～6 h肝糖原幾乎停止分解。肝臟糖異生減少約82%，葡萄糖不像通常那樣釋放進入血液循環(huán)，而是大部分以肝糖原的形式儲存在肝臟，但此時腎臟的糖異生水平實際上增加了幾乎2倍，達整個內源性葡萄糖釋放總量的60%，可能是因為有效的促進肝糖原的存儲〔6〕。

作為激素，胰島素通常只抑制血糖的釋放〔7〕，胰高血糖素只通過促進肝糖原分解刺激肝臟葡萄糖釋放〔8〕，兒茶酚胺通常只影響腎臟葡萄糖釋放，盡管它也許會通過增加糖異生的基質和抑制胰島素分泌來影響肝腎葡萄糖的釋放〔9,10〕。皮質類激素、生長素和甲狀腺激素能長效的刺激肝臟葡萄糖的釋放，但對腎臟葡萄糖釋放的影響仍需進一步確證。

1.2腎臟對葡萄糖的利用 在禁食一晚后，腎臟所消耗的葡萄糖約占機體所需葡萄糖的10%。進食后，腎臟對葡萄糖的攝取將增加約兩倍，然而，腎臟所消耗的葡萄糖占整個機體所需的比例變化很小〔6〕。

1.3腎臟對葡萄糖的重吸收 正常情況下，腎小球每天過濾約180 L血液。盡管24 h內的人體平均血糖濃度約為5.5 mmol/L(100 mg/dl),但是每天幾乎有180 g的葡萄糖被腎小球過濾。對于一個健康的個體來說，這些過濾的葡萄糖幾乎全部被重吸收進入血液循環(huán)，因此，健康人的尿液幾乎是沒有葡萄糖的。另外，腎臟每天要通過糖異生生成15～55 g葡萄糖，同時也要代謝掉25～35 g葡萄糖。因此，從葡萄糖的消耗來看，腎臟對葡萄糖的重吸收是腎臟調節(jié)血糖平衡的主要作用機制。因此，干預腎小管對葡萄糖的重吸收也許會對體內的血糖平衡產生重大的影響。

從腎小球濾液中重吸收葡萄糖主要是通過近曲小管的SGLT來調控。SGLT 家族包含6個成員〔11〕：SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5、SGLT6、SMIT1。動物模型發(fā)現(xiàn)，約90%的葡萄糖重吸收是通過SGLT2實現(xiàn)的，SGLT2是一種高容量、低親和力的葡萄糖轉運載體，只存在于近曲小管S1段和S2段的上皮細胞表面〔12〕。SGLT2以1∶1 的比例轉運鈉離子和葡萄糖〔13〕。剩下的約10%葡萄糖由SGLT1轉運，SGLT1是一種高親和力、低容量的葡萄糖/半乳糖轉運載體，存在于近曲小管S3段的上皮細胞表面〔14〕，也存在于小腸和其他組織〔13〕。在近曲小管通過SGLTs重吸收的葡萄糖經由近曲小管上皮細胞的葡萄糖轉運蛋白(GLUTs)作用釋放進入血液循環(huán)〔15〕。

對腎臟重吸收葡萄糖的過程研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖經腎小球濾過，導致血糖水平增加，腎小球濾液中的葡萄糖總量呈直線上升，從腎小球濾液中重吸收的葡萄糖也直線增加，直至達到腎小管的最大重吸收量(Tm)。血糖濃度通常被用來作為腎糖閾的參考，正常成年人的血糖濃度約為11.0 mmol/L(200 mg/dl)，其濾過率為260～350 mg·min·1.73 m-2。一旦血糖濃度達到腎糖閾，從腎小球濾液中重吸收的葡萄糖將減少，與此同時，經由尿液排泄的過量葡萄糖將增加。腎小球濾液中的葡萄糖從全部重吸收到過量葡萄糖從尿液排出這一過程，可以用來解釋腎小球濾過率的變化和不同個體之間葡萄糖重吸收能力不同。

2 SGLT2抑制劑

1835年，人類從蘋果樹的根皮中分離得到了第一個非選擇性SGLT1和SGLT2抑制劑根皮苷〔16〕。 它能夠增加糖尿，降低高血糖，并使切除了部分胰島的T2DM動物模型的胰島素敏感性規(guī)律化〔17〕。但由于其一系列的缺點使得它并未能開發(fā)成為治療糖尿病的藥物。如其非選擇性抑制腸刷狀緣的SGLT1，從而導致葡萄糖-半乳糖吸收不良而引發(fā)腹瀉〔18〕，更重要的是，根皮苷在腸道難以吸收并且容易水解為根皮素，而根皮素能阻礙GLUTs、SGLT1發(fā)揮作用，這可能會引發(fā)其他組織的糖吸收紊亂〔19〕。因此，為了克服根皮苷的這些缺點，一系列選擇性的SGLT2抑制劑被開發(fā)出來〔20〕，早期的 SGLT2抑制劑Remogliflozin〔21〕和 Sergliflozin〔22〕，雖然對于 SGLT2的選擇性分別為SGLT1的296和395倍，但仍然會影響到位于內臟的葡萄糖苷酶〔23〕，并且具有相對短的半衰期〔24～26〕。研究顯示C-芳基葡萄糖苷類SGLT2抑制劑達格列凈(Dapagliflozin)具有高效的SGLT2親和力和較長的半衰期(13.8 h )〔27〕，而較長的半衰期可以每日給藥一次即可控制血糖，此外Dapagliflozin還是一種高效的 SGLT2抑制劑，其對 SGLT2的選擇性是 SGLT1的3 000倍，另外，Dapagliflozin對SGLT2的抑制活性是根皮苷的32倍〔28〕。

SGLT2抑制劑有很多優(yōu)點，不像促胰島素分泌劑和胰島素增敏劑，SGLT2抑制劑的作用機制與胰島β細胞無關，不會隨著胰島β細胞功能的喪失而減弱療效，只是降低腎糖閾而不是阻斷腎糖閾使得低血糖風險很低，實際上在臨床實驗中，使用SGLT2抑制劑幾乎不會導致低血糖風險的增加。更重要的是，由于SGLT2抑制劑促使糖尿的排泄，帶走多余的熱量，從而有利于減輕糖尿病患者的體重，已有研究報道，使用Dapagliflozin 治療1個月后，糖尿病患者體重能減輕2.5～3.4 kg〔29〕，

2.1已上市SGLT2抑制劑 經過多年的研究，目前已有兩個SGLT2抑制劑上市。2013年3月，卡格列凈(Canagliflozin)成為第1個經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市的SGLT2抑制劑，其劑量為100 mg/d或300 mg/d。2014年1月，F(xiàn)DA批準Dapagliflozin 上市用于治療T2DM〔30〕，作為第2個經FDA批準的SGLT2抑制劑，Dapagliflozin早在2012年就被歐洲藥品管理局批準作為輔助用藥，聯(lián)合其他抗糖尿病藥物，包括胰島素，用于治療T2DM〔30〕，其劑量為5 mg/d或10 mg/d。

2.2藥代動力學 在腎功能良好的情況下，Dapagliflozin 每天10 mg可以控制尿糖量在60～80 g/d。非糖尿病患者單次使用Dapagliflozin 10 mg的生物利用度為78%〔31〕，飲食習慣、性別、年齡種族和體重幾乎對Dapagliflozin的藥代動力學沒有影響，對于輕度、中度和重度腎損傷患者，Dapagliflozin藥物暴露分別增加30%、50%和 80%，然而，其降血糖效果卻下降，因為SGLT2抑制劑的降血糖能力依賴腎小球的濾過作用，因此，不推薦腎小球濾過率(eGFR)估計值低于60 ml·min-1· 1.73 m-2的患者使用Dapagliflozin〔32〕。對于輕、中度肝損傷患者，Dapagliflozin的藥代動力學與肝正常患者相似，但是對于重度肝損傷患者，其藥物暴露增加，因此，初始劑量推薦使用5 mg〔33〕。Dapagliflozin主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶代謝生成無活性的3-氧代葡萄糖苷酸代謝物，然后通過尿液(約75%)和肝臟排泄。Dapagliflozin與二甲雙胍、吡格列酮、西他列汀、格列美脲、伏格列波糖、氫氯噻嗪、布美他尼、纈沙坦、辛伐他汀、地高辛、華法林和利福平等藥物不存在藥物相互作用。Dapagliflozin與利福平合用會導致其曲線下面積(AUC)降低22%，與辛伐他汀合用會增加19%〔34～36〕。

2.3藥效學和臨床研究 每一個進入Ⅲ期臨床研究的SGLT2抑制劑都被證明能有效控制T2DM患者血糖，并且能在一定程度上減輕患者的體重〔37～40〕。在單獨給藥或與其他口服抗糖尿病藥物或胰島素聯(lián)合給藥的隨機對照實驗中證明，Dapagliflozin能夠有效降低T2DM患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)〔41〕。不管是對于短期糖尿病患者(≤10年)還是長期糖尿病患者(>10年)，Dapagliflozin都能取得相似的降血糖療效〔42〕，Dapagliflozin的降血糖作用起效快，并且可持續(xù)12～24 w。在一個Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎每一個病人都反映Dapagliflozin的降血糖效果可以很好地保持約6個月至1年〔43〕。與胰島素聯(lián)合其他的1～2種口服降血糖藥相比，Dapagliflozin(10 mg/d)可以減少胰島素的劑量從平均77 U/d降到10 U/d〔44〕，在另一項研究中，當加入Dapagliflozin后，即使胰島素的劑量減少一半也可以很好地控制T2DM患者的血糖水平〔45〕。

與安慰劑或其他可增加體重的降血糖藥如二甲雙胍、格列吡嗪等相比，無論是單一用藥還是聯(lián)合用藥，Dapagliflozin都能在控制T2DM患者血糖水平的同時降低其體重〔46〕，平均降低2～3 kg，并能維持6～24個月。體重減輕主要發(fā)生在腰部位置，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕是脂肪組織，特別是內臟脂肪組織減少的結果〔41〕。

2.4對心血管的影響 研究證明，臨床長期使用SGLT2抑制劑能夠在控制血糖的同時減輕體重，這在很大程度上可以幫助毛細血管和大血管保持健康〔47〕。除了控制血糖和減輕體重，SGLT2抑制劑所帶來的糖尿的增加能夠引起輕微的滲透性利尿，約300 ml/d〔29〕，這種利尿作用至少在一定程度上有利于血壓的控制。Dapagliflozin單獨用藥或聯(lián)合其他抗糖尿病藥物治療，可以持續(xù)的降低糖尿病伴高血壓患者的收縮壓約3～5 mmHg，更小更溫和的舒張壓減少也已被臨床所證實〔46〕，其他的SGLT抑制劑也由于其微弱的利尿作用而產生相應的收縮壓降低，并且不會導致低血壓〔48〕。

盡管SGLT抑制劑不能直接影響脂代謝，但是初步研究發(fā)現(xiàn)其對三酰甘油的循環(huán)有細微的降低，降低低密度膽固醇，增加高密度膽固醇，且不會改變二者的相對比例，盡管目前還不能確定這是否具有臨床意義，也不確定這是否是SGLT1和SGLT2抑制劑帶來的影響，但是，至少糖-脂肪酸循環(huán)和血液黏稠度受到了影響〔49〕。

對FDA所要求的降血糖新藥的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的惡性心血管不良事件發(fā)現(xiàn)，Dapaglifloxin 和 Canagliflozin所導致的惡性心血管不良事件相對較少，血糖降低、體重減少、血壓降低等優(yōu)點都能促使心血管不良事件減少〔50〕。盡管沒有1種SGLT抑制劑在預批準項目中表現(xiàn)出心血管方面的安全性，但全都在長期的臨床研究中證明了其安全性〔51〕。

2.5安全性 臨床研究中SGLT抑制劑單獨給藥或與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合給藥并不會增加低血糖風險，也未見相關的嚴重不良反應報告。但是，與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合給藥，SGLT抑制劑能增加低血糖風險〔36〕，因此，作為預防，當加入SGLT抑制劑的時候可以考慮減少磺酰脲類或胰島素的劑量。SGLT抑制劑降低血糖的作用似乎是一個自我抑制的過程，當血糖濃度低到一定值時，剩下的SGLT2和SGLT1激活，幾乎可以重吸收所有被腎小球濾過的葡萄糖，從而阻止進一步的血糖過低〔52〕。因此，SGLT1就相當于一個安全網防止血糖低于正常值。SGLT2抑制劑的這一防止血糖濃度過低的自我抑制作用能阻止這些藥物的濫用。

SGLT抑制劑的使用伴隨著額外的尿糖排泄，這也許會增加泌尿系統(tǒng)感染的概率，而且滲透性利尿所引發(fā)的體液丟失可能會造成低血容量癥、低血壓和脫水等癥狀。一系列研究顯示，Dapagliflozin、Canagliflozin、Empagliflozin和 Ipragliflozin等SGLT抑制劑會增加患者(尤其是女性)約1倍的泌尿系統(tǒng)感染概率，這些感染可以自愈或通過常規(guī)抗感染治療得以康復；無癥狀性菌尿在血糖控制不佳的糖尿病患者比較常見，但對于按照標準治療的患者，發(fā)生嚴重尿路感染或腎盂腎炎的風險并未增加〔53,54〕。 在Dapagliflozin的臨床研究中發(fā)現(xiàn)低血容量癥和低血壓癥狀幾乎很罕見，并沒有預想中的那么嚴重，而且使用Dapagliflozin治療所引起的滲透性利尿可能會有助于減輕吡格列酮所帶來的外周性水腫〔55〕。

盡管臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)Dapagliflozin有致突變或致癌的作用，但是在整個研究過程中發(fā)現(xiàn)乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的發(fā)生率有所增加〔56〕。只要臨床試驗中對患者進行頻繁和徹底的觀察，就能通過快速的體重減輕在早期發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤，排尿困難往往預示著前列腺的問題，而不明原因的血尿則提示可能會有膀胱癌的發(fā)生。這些腫瘤絕大部分都能在早期的治療階段發(fā)現(xiàn)，并且能通過藥物治愈。

綜上，SGLT2抑制劑不僅能降低血糖，而且還能改善諸如肥胖和高血壓等糖尿病并發(fā)癥，其獨特的非胰島素依賴性使得其可以作為其他抗糖尿病藥物治療失敗的補充。因此，SGLT2抑制劑是一類極具潛力的抗糖尿病藥物。