認知老化的發生機制及影響因素研究進展

宇佳利 王 磊

(中國人民解放軍火箭軍總醫院神經內科，北京 100088)

隨著年齡增長，大腦功能呈下降趨勢。認知老化包括成功老齡、常態老齡、輕度認知功能損害、老年期癡呆4個階段。成功老齡是指認知功能及心理狀態正常，且與年齡增長相關的功能狀況無變化或變化甚微的老年人群〔1〕；常態老齡介于成功老齡與輕度認知功能損害之間〔2，3〕；輕度認知功能損害是指發生軀體功能及認知功能改變，這種改變與年齡增長有關，但沒有達到病理及殘疾水平〔3〕；癡呆是由器質性疾病引起的一組嚴重認知功能損害或缺陷的臨床綜合征，如記憶力、計算力、定向力、執行能力障礙等，伴或不伴精神行為異常，損害程度嚴重時可影響社會功能及日常生活能力〔4〕。在認知老化的進程中，感知覺加工速度逐漸減慢，記憶能力出現下降，執行功能也開始衰退，本文主要從神經生物學、分子生物學、心理學的角度探討認知老化的機制，從多層次、多角度分析認知老化的影響因素，旨在為預防或延緩認知老化、保持認知健康等領域的進一步研究提供參考。

1 認知老化的發生機制

1.1認知老化的神經生物學機制 在認知老化的進程中，大腦的結構和功能均會發生不同程度的變化，20世紀70年代以來，腦成像技術尤其是正電子發射型計算機斷層顯像和功能磁共振成像的廣泛應用，成為認知老化神經生物學機制研究的重要手段〔5〕。

Madden等〔6〕利用彌散張量成像技術研究發現，隨著年齡的增長，大腦白質完整性下降，進而影響信息處理速度及執行功能。更進一步研究發現，腦白質完整性對于保持與信息處理速度、執行功能、記憶相關腦區的網絡聯系具有重要意義〔7〕。Gunning-Dixon等〔8〕研究也發現類似的現象，利用彌散張量成像、磁化傳遞成像等磁共振成像技術發現腦白質老化可能導致失連接狀態，表現為情景記憶能力、執行能力、信息處理速度等多項認知功能下降。

在老化過程中，大腦的結構和功能逐漸喪失，但大腦會適應這種喪失所帶來的認知能力下降，說明大腦具有可塑性，它可以通過募集其他腦區來代償這種喪失所引起的認知障礙，并且這種可塑性有望改變認知老化的過程〔9〕。有學者利用任務態功能影像學觀察發現老年人局部腦區存在兩種過度“激活”現象，與此現象相關的理論假說有代償說和去分化說，前者認為老化減少了認知加工資源，出現認知功能缺損，老年人通過募集其他腦區產生認知資源來對抗認知功能下降；后者認為老化導致信息傳遞的準確度下降，信息的心理呈現清晰度下降，最終導致老年人的認知功能下降〔10〕。吳欽娟等〔11〕研究也認為阿爾茨海默病患者靜息腦功能連接網絡中部分腦區的連接下降會導致其情景記憶編碼能力、提取成績能力呈顯著進行性下降。也有研究表明認知老化可使大腦體積變小，這種改變與老年人認知功能下降存在某種對應關系〔12〕，Gordon等〔13〕發現老年人在顳葉、頂葉及前額葉的灰質密度，靠近外側、第三腦室旁的白質密度都有不同程度的降低，為存在上述腦改變的老年人進行認知測查，整體成績較年輕人低，提示認知老化與大腦的結構及功能改變關系密切。

1.2認知老化的分子生物學機制 隨著分子生物學的發展，有學者構建了過表達COX5A轉基因鼠、過表達SCN2B及低表達SCN2B轉基因鼠，探討了COX5A及其作用相關的SCN2B在小鼠腦老化進程中扮演的角色及其相關機制，研究發現COX5A上調至正常時的58%可以明顯改善轉基因小鼠的學習記憶能力，其機制可能在于COX5A的表達增加促進了海馬神經元的突觸興奮性、增加了海馬神經元樹突的密度、代償性上調了腦老化過程中表達丟失或功能缺陷的線粒體酶、神經營養因子及其下游信號分子，而SCN2B過表達48%的量不足以引起表型的改變，但是SCN2B下調至正常時的60.58%可以明顯改善轉基因小鼠的學習記憶能力，其機制可能在于抑制SCN2B的表達，產生了同COX5A的表達增加相同或相似的作用，研究表明COX5A與SCN2B的表達在腦老化引發的認知功能減退中扮演重要角色〔14〕。腦源性神經營養因子主要在中樞神經系統內表達，其中海馬和皮質的含量最高，是一種具有神經營養作用的蛋白質。研究表明，腦源性神經營養因子對海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體的功能具有上調作用〔15〕，從而改善因海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體功能低下引起的老年癡呆及老年性記憶功能減退〔16〕。

從基因學角度研究認知老化的發生機制，有學者發現載脂蛋白(Apo)E-ε4等位基因是阿爾茨海默病的高風險基因型〔17〕，含ApoE-ε4者海馬體積比不含ApoE-ε4者小，說明ApoE-ε4與阿爾茨海默病患者的海馬大小有關，兩者差異具有顯著性〔18〕。總之，ApoE-ε4等位基因損傷大腦網絡中的關鍵腦區，進而影響攜帶者的認知功能。

1.3認知老化的心理機制 大量研究發現在人的一生中，以某個年齡點為界，認知能力的發展類似一條拋物線，這種現象如果用單一的神經生物學機制或分子生物學機制來解釋，顯然是片面的〔19～21〕。Salthousc〔19〕于1985年提出的加工速度理論認為加工速度減慢是認知能力衰退的主要原因，它以加工速度作為年齡與認知能力之間的中介因子來解釋認知老化現象，迄今為止，加工速度理論是認知研究領域應用最廣、影響力最大的理論之一。另一項較為成熟的理論是工作記憶理論，是由Baddeley〔22〕在分析短時記憶的基礎上提出的，研究表明，工作記憶在認知老化過程中起重要的中介作用，在老年期工作記憶開始衰退，被認為是導致認知老化的另一重要原因〔23〕。

2 認知老化的影響因素

影響認知老化的因素有很多，除了年齡之外，還包括性別、職業、人格、教育程度、生活環境、生活方式、遺傳、疾病等。

有研究表明，年齡與老年人記憶力、注意力、視空間能力、執行功能等認知功能的關系更為密切，呈負相關，相對而言，年齡與語言的理解和運用、計算力的關系不甚密切〔24〕。近些年國內外大量研究〔25，26〕結果證明，高教育水平老年人在所有認知功能上的表現顯著高于低教育水平，且執行能力隨年齡增長而下降的速度比低教育組慢。目前年齡及教育程度對認知功能存在影響已得到證明，有學者在美國醫學會雜志(JAMA)〔27〕上首次報道體能鍛煉差及看電視過多可能造成認知損害，提出干預上述危險因素可能預防中年期認知功能障礙。Kirton等〔28〕研究也發現老年人中肥胖者在信息處理速度、執行功能和工作記憶等項目中的表現較正常體重者更差。抑郁、焦慮、工作壓力等精神心理因素是導致認知老化的重要原因，研究〔29,30〕顯示工作壓力與認知老化呈正相關，合理緩解或釋放生理及心理壓力，可預防或干預認知健康。整體上看，個體早年受教育水平、業余活動、合理的生活習慣能夠調節晚年高級認知功能的老化軌跡，在腦老化的過程中起保護作用。但是，在認知老化的過程中，各項因素并不是獨立發揮作用的，有學者分別構建單項認知功能受影響因素作用的結構方程模型，并利用多組結構方程模型對不同組別下的模型參數進行比較發現，女性、受教育程度高、經常參加社會活動的受試者情景記憶能力更好；男性、受教育程度高的受試者視空間能力更強；男性、受教育程度高、經常參加社會活動的受試者工作記憶能力更好；受教育程度低、不經常參加社會活動的受試者加工速度能力較差〔31〕。

除了以上提及的因素外，還有一類不容忽視的因素——疾病。國外有報道稱發生腦卒中后3個月約有30%的患者發生癡呆，如果以認知功能障礙來評估，腦卒中發生后大約70%的患者會出現認知功能障礙〔32～34〕，并且視空間能力、執行能力、畫圖能力、邏輯能力受損很可能是腦卒中后認知功能衰退的主要特征〔35〕，一項ASPIRE-S研究納入了256例腦卒中患者，對其發生腦卒中后6個月的認知功能進行檢查發現56.6%的患者存在認知功能障礙〔36〕，可見，腦卒中后常伴有認知功能下降。通常認為腦卒中急性期患者會出現明顯的認知功能下降，但持續時間比較短，隨著腦卒中病情的改善，認知功能亦可改善，但是腦卒中后長期的認知功能狀況研究相對較少，近期美國的一項大型前瞻性研究納入了23 572人進行5～7年的隨訪研究，研究發現，與未曾患腦卒中的人群相比腦卒中患者整體認知功能下降的速度更快，說明腦卒中的發生與急性認知功能減退密切相關，且加快腦卒中后認知功能減退的速度〔37〕。上述研究提示血管因素是影響認知功能的一項危險因素，為了進一步證實上述觀點，Landgraff等〔38〕研究發現中度以上無癥狀的頸動脈狹窄患者存在認知功能障礙，說明頸動脈不同狹窄部位及程度影響認知功能，具體來說，左側或雙側頸動脈狹窄在重復性成套神經心理狀態測驗評估的認知領域受損害，右側頸動脈狹窄主要引起視空間結構、記憶力的認知領域損害。此外，高血壓病、糖尿病都是認知功能減退的危險因素，認知功能減退患病率及嚴重程度隨高血壓、糖尿病患病年限延長而增加〔39,40〕。

綜上，認知老化的發展是個長期的過程，是極其復雜的現象，既受個體因素影響，又受社會因素影響，因此，要想完整揭示認知老化的發生機制及影響因素，需從神經生物學、分子生物學、心理學、醫學等多學科、多角度分析。