腦白質疏松發病機制及臨床研究進展

劉玉潔 譚 華

(西南醫科大學附屬醫院神經內科，四川 瀘州 646000)

腦白質疏松(LA)或稱腦白質病變(WMLs)，于1986年由加拿大神經病學家Hachinski等〔1〕首次提出，指腦室周圍及皮質下(半卵圓中心)在CT上的低密度帶或磁共振成像(MRI)T2加權像上的高信號區，病變呈彌漫的斑點或斑片狀，邊緣模糊不清。根據其病變部位分為腦室旁白質病變(PWMLs) 和腦深部白質病變(DWMLs)。因其高發病率且可導致多種神經功能缺損及不良預后，LA的臨床意義日益被重視。本文擬對其發病機制、危險因素、常見臨床神經精神功能損害及防治措施做一綜述。

1 發病機制

大腦低灌注及慢性缺血是LA的主要病因。

1.1解剖基礎 腦白質的血供主要由起源于軟腦膜動脈的長穿支動脈和脈絡膜動脈或紋狀體動脈的終末分支組成，與其他血管吻合稀疏或缺如。當發生全身或局灶性的血流量降低時，該區域易發生缺血改變〔2〕。而長期慢性的缺血缺氧損傷可導致腦血管自動調節功能紊亂〔3〕、炎性損傷〔4〕、血腦屏障破壞〔5〕等一系列負性改變，繼而出現腦白質損害。此外，有報道稱持續的頸靜脈反流及顱內靜脈流出道受損也可致缺血及白質損害〔6〕。

1.2組織病理改變 腦白質主要由神經纖維、軸突和膠質細胞組成，不含神經元胞體或突觸。其病理改變形式多樣，主要包括脫髓鞘、膠質細胞增生、細胞水腫凋亡、血管周圍間隙擴大、軸突損傷等，血管病變主要包括小血管玻璃樣變、淀粉樣變和纖維素樣壞死，大的腦動脈呈硬化性改變，進而出現管壁增厚、管腔狹窄和血流減慢，導致白質缺血缺氧發生病理改變〔7〕。

1.3遺傳基因 目前有眾多證據支持遺傳因素在腦小血管疾病發病中的作用，其中具代表性的有NOTH3基因突變所致的伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)和HTRA1基因突變所致的伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病 (CARASIL)〔8〕。而在基因角度，離子通道蛋白和受體的調節及谷氨酸受體、免疫相關基因、電子傳遞鏈相關基因、蛋白水解調節基因、細胞黏附和細胞骨架動態平衡相關基因表達上調均可能與白質病變有關。但這些基因的致病性亟待進一步研究〔9〕。

2 危險因素

年齡與高血壓作為WMLs兩項最重要、最確切危險因素的觀點已被廣泛接受，且血壓作為危險因素不僅與其絕對值還與晝夜波動有關。隨著年齡增長，腦對缺血的自動調節能力降低、敏感性增高，更易發生白質病變。血糖與WMLs的相關性則因不同研究中選取的樣本量大小、糖尿病嚴重程度及病程長短等變量不一而結論各異〔10〕。其他包括血脂、動脈粥樣硬化、既往腦卒中、高血漿同型半胱氨酸血癥等均可能是WMLs的相關因素〔11〕。LA危險因素的研究對其預防、早期診斷及治療均有重要臨床意義。

3 WMLs常見相關臨床癥狀

3.1WMLs與腦卒中 WMLs與腦卒中密切相關，無論在缺血性或出血性腦卒中患者中，WMLs都比健康人更常見、更嚴重〔12〕。Framinghan心臟研究(CHS)是一項以社區為基礎的前瞻性隊列研究，Debette等〔13〕對其中2 229名參與者研究發現：嚴重WMLs患者在未來發生腦卒中及死亡的可能性超過一倍，但對病變進行連續定量測定發現，腦卒中風險并不隨其嚴重程度增加而持續升高，這可能提示WMLs嚴重程度導致腦卒中事件發生存在某一閾值，而這需要進一步研究證實。另一項鹿特丹掃描研究〔14〕也發現：伴隨WMLs的老年人發生腦卒中的風險顯著增高，且在調整高血壓等其他心腦血管危險因素后該相關性不變。而在一項大型Cincinnati腦卒中研究中，伴有嚴重WMLs的缺血性腦卒中患者90 d改良Rankin量表(mRS)評分比不伴LA者平均高0.47分(95%CI0.07～0.87，P=0.02)，這提示WMLs不僅增加腦卒中事件風險，而且會導致腦卒中患者的不良預后〔15〕。

3.2WMLs與抑郁 WMLs與抑郁的因果關系尚無確切定論，有大量研究報道〔16～18〕顯示：老年期抑郁患者的WMLs發生率及疾病嚴重程度相較健康老年人顯著增高。de Groot等〔16〕通過回歸分析對1 077名非癡呆老年人研究發現：嚴重WMLs患者發生抑郁的風險是無或輕微WMLs者的3～5倍，且這種相關性在DWMLs(OR=5.4；95%CI：1.8～16.5)比PWMLs(OR=3.3；95%CI：1.2～9.5)更為明顯。Steffens等〔17〕對3 236名65歲以上的老年人進行頭顱磁共振掃描，并評估其隨后7年的抑郁癥狀得出：大范圍的皮層病變、嚴重的皮層下白質病變及基底節區小病灶與抑郁發生相關。目前傾向于認為WMLs可阻斷額葉紋狀體環路間的纖維連接，而該環路與情緒調節相關，其完整性的破壞可造成抑郁的臨床表現，即“血管性抑郁”〔18〕。然而有研究〔19〕認為在調整生理殘疾、認知障礙及吸煙等因素后，WMLs與抑郁的相關性明顯降低甚至消失。

3.3WMLs與認知障礙 WMLs與認知障礙有無直接影響頗具爭議。目前傾向于“斷聯假說”——腦白質控制著神經元共享的信號，統籌各腦區間協同工作，其完整性的破壞可造成全腦信息整合網絡的損害，從而導致半球內及半球間信息傳導的遲滯甚至中斷，造成認知損害及各種功能障礙〔20〕。認知功能包括記憶力、計算力、注意力、視空間定向力、語言理解和表達力、執行功能、信息加工處理速度等多個方面〔21〕。WMLs所致的認知障礙可以是單個或同時多個領域受損，其中最主要的是執行功能和注意力減退。Marquine等〔22〕研究發現額葉等前腦區主要與復雜事物處理速度有關，而枕葉和小腦等后腦區主要與視空間構象能力下降相關，且前者進展速度明顯快于后者。Smith等〔23〕通過MRI分區及基于體素的一般線性分析得出特定的WML病變位點在獨立于病變總體積的情況下與對應的認知障礙密不可分。其中涉及執行功能障礙的白質區域受損纖維束包括鉤束、下縱束、額枕葉纖維、上縱束(在空間處理及注意方面有重要作用)、扣帶束(與動機和行為控制相關)、左側內囊前肢及膝部和紋狀體纖維；而與情景記憶相關的則有額枕葉纖維和下縱束、內囊前肢及膝部、扣帶回前后部(與記憶加工相關)等。Stern〔24〕提出“認知儲備”假說解釋為什么本質和程度上相似的神經退行性變會導致不同的認知結局，但這一假說及具體病理基礎及機制仍有待進一步研究。

3.4WMLs與情感淡漠 情感淡漠核心定義為原始動機的缺乏，主要表現形式有目標導向行為、情感表達及認知能力的下降〔25〕，可見于腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經系統疾病。WMLs發病基礎主要是前額葉皮層與基底節及其他皮層下結構的纖維網絡連接的破壞。Hollocks等〔26〕利用彌散張量成像(DTI)分析得出情感淡漠與腦白質(主要是前腦區但也包括顳葉、頂葉等)的各向異性分數(FA)及平均彌散系數(MD)均顯著相關。而情感淡漠各亞型的相關病變部位也有所差異。其中情緒型與前額葉眶內側部損害及基底節亞區(如腹側紋狀體、腹側蒼白球)相關；認知型與前額葉背外側皮層損害及基底節(背側尾狀核)相關；行為型主要與雙側蒼白球內部及邊緣系統損害相關〔27〕。Grool等〔28〕通過對4 354名非癡呆的健康人進行的橫斷面研究，提示情感淡漠者有明顯額葉白質病變及頂葉白質和丘腦體積縮小，且在排除伴隨抑郁的參與者后該結論不受影響。越來越多的證據表明情感淡漠是癡呆前狀態的突出表現，可作為癡呆進展的預測因素，應引起臨床醫生廣泛重視〔29〕。

4 防治措施

目前對WMLs防治策略的研究總體可簡單歸納為三類：①管理危險因素；②減緩、阻止或逆轉已存在的病變；③緩解疾病所致相關臨床癥狀。重要的預防措施包括對高血壓、糖尿病、血脂異常等可控血管危險因素的積極治療。而嚴格戒煙、拒絕酗酒、體育鍛煉等健康生活方式在LA的預防中舉足輕重。抗血小板聚集藥物如阿司匹林可能是預防治療藥物的重要組成部分，他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑可發揮穩定血管內細胞等作用，可能對LA的治療有一定效果。

總之，隨著人口老齡化加深及影像學技術進步，LA的發病率及檢出率日益增加，而其伴發的相關臨床癥狀不僅引起患者預后不良、生活質量下降，而且給照料者及社會帶來沉重負擔。