簡述黃連解毒湯的藥理作用及臨床應用*

王宸罡，齊 新，王 麗，崔換天，邊育紅

（1．天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津市人民醫院，天津 300121；3.天津市第二人民醫院，天津 300192）

黃連解毒湯為清熱劑，清熱解毒之代表方。由黃連9 g，黃芩6 g，黃柏6 g，梔子9 g組方，主治三焦火毒所致大熱煩躁，口燥咽干，熱甚發斑，身熱下利等癥[1]。黃芩、黃連、黃柏配伍清瀉三焦火毒，梔子引邪從小便而出。臨床常用于治療泌尿系感染、膽道感染、膿毒血癥等。現代藥理研究證明，黃連解毒湯具有多種，諸如抗炎，抗腫瘤，調節血液系統，保護神經元等藥理作用[2]，并且隨著研究的不斷深入，黃連解毒湯發揮藥理作用的相關機制也逐漸被研究人員發現，并逐漸投入到臨床應用中，臨床適應證范圍正在被拓寬。

1 藥理作用研究

1.1 抗炎作用 核因子-κB（NF-κB）在炎癥反應的進程中發揮重要作用，可以上調相關基因的表達，從而引起基膜通透性損傷和基膜增厚。姜萍等[2]在大鼠實驗中發現，與對照組相比，黃連解毒湯能夠顯著降低心肌細胞NF-κB的陽性表達，發揮其抗炎作用。付曉春、陳紅等[3-4]發現，黃連解毒湯可降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-1β 的水平，減少NF-κB的活化，繼而抑制炎癥因子的表達，減輕炎癥反應，實現對缺血再灌注心肌的保護有研究表明，與正常組織相比，動脈粥樣硬化病變組織中，活化的NF-κB水平明顯升高，進而上調IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等細胞因子的表達，黃連解毒湯中能夠顯著降低上述細胞因子的表達，提示其抗炎作用可能與抑制NF-κB的活化有關。董靜等[5]發現黃連解毒湯能通過與脂氧化酶（LO）通路多位點作用，從而抑制大鼠腹腔巨噬細胞釋放白三烯A4水解酶（LTA4H），5-LO，15-LO等炎癥細胞因子。另有研究表明，黃連解毒湯含藥血清不僅能抑制非致炎狀態下中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附，而且能抑制致炎因子所誘導的中性粒細胞與血管內皮細胞黏附作用增強，這可能是其抗炎作用機制之一[6]。

1.2 抗菌作用 黃連解毒湯對多種呼吸道和消化道常見治病菌有抑制作用[7]。黃蓮解毒湯乙酸乙酯提取物（EAHD）[8]可有效抑制光滑念珠菌，并呈現濃度依賴性。黏附相關基因EPA1、EPA6、EPA7經EAHD干預后，表達量分別降低了2.05，2.52，3.33倍，提示其抗菌作用可能通過抑制黏附相關基因的表達，抑制光滑念珠菌黏附來體現。黃連解毒湯對須癬毛癬菌和白念珠菌具有良好的抑菌作用，與西藥聯合應用時體現出協同性[9]。朱小明等[10]在研究中發現，經黃連解毒湯作用7 d后，體外培養的銅綠假單胞菌未形成被膜，黏液質分泌減少，菌體形態清晰，菌數減少，表明黃連解毒湯具有顯著的抗菌作用，該作用與抑制銅綠假單胞菌生物被膜形成有關。

1.3 抗氧化作用 黃連解毒湯的抗氧化作用主要與多羥基黃銅苷相關[11]。研究表明，黃連解毒湯能夠抑制大鼠缺血再灌注心肌細胞丙二醛（MDA），促進超氧化物歧化酶（SOD）的表達，減輕心肌細胞脂質過氧化反應程度，提高心肌細胞清除氧自由基的能力，發揮抗氧化作用[12-13]。體外給藥能明顯抑制由H2O2產生的，對PC12細胞的過氧化損傷，與濃度呈正相關[14]。吳彥等[15]探討了黃連解毒湯有效部位對多發性腦梗塞（MCI）大鼠脂質過氧化損傷保護作用，結果發現，黃連解毒湯有效部位對脂質過氧化損傷有顯著保護作用，其機制可能與降低一氧化氮（NO）含量、抗過氧化作用有關。

1.4 降血糖、血脂作用 王修彬等[16]研究發現，高劑量黃連解毒湯可促進2型糖尿病大鼠胰島素的分泌，糾正異常的脂質代謝，發揮其降糖、降脂作用。歐陽學認等[17]發現，黃連解毒湯可有效降低高糖高脂飲食小鼠的血糖水平，與對照組及其他拆方組相比，總膽固醇和甘油三酯水平均較低，效果顯著。TNF-α是轉錄因子NF-κB的調節產物之一，在2型糖尿病的進程中，會干擾胰島素的信號轉導，抑制葡萄糖的轉運，也能促進脂肪細胞游離脂肪酸（FFA）的釋放。黃連解毒湯能夠抑制NF-κB信號通路，下調TNF-α的表達，解除TNF-α對胰島素的抵抗及脂質代謝的影響，調解血糖血脂趨向與正常水平[18]。另外，黃連解毒湯能夠抑制炎癥因子的釋放，改善炎癥反應環境，減少胰島B細胞的損傷，促進胰島素分泌功能的恢復[19]。

1.5 抗腦缺血作用 姜莉莉等[20]研究黃連解毒湯對全腦缺血小鼠的作用發現，對缺血所致損傷的海馬神經元具有保護作用，可改善神經元細胞形態及神經元密度，提升小鼠學習記憶能力，其機制可能與增加海馬組織腦血流量，抑制炎癥反應有關。陳美麗等[21]通過對腦缺血大鼠灌胃黃連解毒湯后發現，與對照組相比，灌胃組大鼠NF-κBp65陽性細胞數目減少，并且隨著灌胃時間的增加，黃連解毒湯對NF-κBp65陽性細胞的抑制作用逐漸增強，腦組織勻漿中的NF-κBp65mRNA表達量較對照組明顯降低，分析其可能通過抑制炎癥相關因子NF-κB p65的表達，減輕腦缺血區域的炎癥反應來發揮抗腦缺血的作用。星形膠質細胞在維持神經系統穩態中發揮重要作用，但是星形膠質細胞過度活化則會造成對神經元細胞的毒性作用，黃連解毒湯能作用于神經膠質細胞，抑制其過度活化，調節星形膠質細胞間的信號轉導，減少膠質細胞過度活化對半暗區神經元的損傷[22-23]。

1.6 抗腫瘤作用 孫健等[24]的實驗研究發現，黃連解毒湯體內對S180、MFC小鼠移植瘤有一定的抗腫瘤活性，體外對小鼠S180、小鼠MFC、人胃癌SGC-7901、人肝癌SMMC-7721等4種腫瘤細胞也具有抑制作用。細胞凋亡是化療藥物殺傷腫瘤細胞的共同通路，抑制腫瘤細胞的黏附性轉移，有利于藥物對腫瘤發揮作用。黃連解毒湯70%醇提物能促進MDR模型小鼠體內細胞凋亡相關因子Fas和Trail的表達，幫助恢復和建立完整的腫瘤細胞凋亡通路，促進腫瘤細胞凋亡，并降低黏附因子CD54的表達，降低腫瘤細胞的轉移侵襲性，發揮抗腫瘤作用[25]。血管形成在腫瘤的生長過程中，起到了重要的作用，抑制腫瘤新生血管的形成成為抗腫瘤領域中新的切入點。孫燕、張夢月等[26-27]研究中發現，黃連解毒湯能夠抑制小鼠S180血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的表達水平，減少腫瘤新生血管的形成，發揮抗腫瘤作用。

1.7 調節腸道菌群作用 羅海華等[28]在研究中發現，黃連解毒湯可以下調腸球菌和大腸埃希菌等有害菌的菌群數，而對乳酸桿菌、雙歧桿菌等正常菌群無較大影響，提示黃連解毒湯可作為腸道菌群調節劑。有研究表明，腸道菌群與脂質代謝具有密切的聯系，高脂飲食可能改變腸道菌群的結構，從而誘導高脂血癥的發生，黃連解毒湯可以發揮調節腸道菌群的作用，抑制脂質代謝菌群異常生長，促進新的、穩定的腸道菌群結構發生[29]。

1.8 免疫調節作用 楊文軍等[30]的實驗研究結果顯示，與模型組相比，治療組脾質量、脾指數升高，結果具有統計學意義，CD4+/CD8+比值顯著升高。黃連解毒湯調節輔助性T細胞和毒性T細胞的比值，使該細胞亞群趨向于平衡，恢復細胞免疫的功能。

2 臨床應用研究

2.1 治療2型糖尿病 張錫濤[31]在對2型糖尿病的臨床觀察中，將260例2型糖尿病患者隨機分為兩組，對照組給予二甲雙胍，觀察組合用二甲雙胍與黃連解毒湯，治療3個月后，觀察組臨床總有效率為90.77%，與對照組相比有效率顯著升高。纖維蛋白原（FBG）、餐后 2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等血糖指標均顯著降低。與對照組相比，觀察組各血糖指標下降程度增加，結果具有統計學意義。張麗麗[32]使用隨機平行對照方法，將74例熱盛傷津初發2型糖尿病住院患者隨機分為兩組，對照組應用二甲雙胍和阿卡波糖，治療組在對照組基礎上合用黃連解毒湯。總有效率為94.59%，明顯優于對照組。且無嚴重不良反應出現，提示合用黃連解毒湯應用于2型糖尿病的治療安全有效。

2.2 肛周膿腫術后愈合 楊凌玉[33]在對148例肛周膿腫患者臨床療效的觀察中，發現觀察組臨床總有效率為94.59%，顯著高于對照組的85.14%，結果具有統計學意義。合用黃連解毒湯能有效促進創面愈合，并降低膿腫復發率和肛瘺發生率。季成春等[34]研究顯示，應用黃連解毒湯治療后第3天，重癥肛周膿腫患者切口紅腫程度，血清內皮素（ET），TNF-α水平均顯著低于對照組，推測黃連解毒湯可能通過抗菌、抗內毒素和抑制過度的炎癥反應來發揮治療作用。

2.3 多器官功能障礙綜合征 彭卉婷等[35]對22例多器官功能障礙綜合征的治療中發現，治療組Toll樣受體4（TLR4）表達（%）在第3天已明顯下降，APACHEⅢ評分第5天下降，TLR4表達（%）先于APACHEⅢ評分下降，一定程度上說明加味黃連解毒湯聯合西醫常規治療后TLR4表達逐漸下降，控制失控性炎癥反應發展，保護重要臟器功能，促進受損臟器功能恢復，從而提高救治多器官功能障礙綜合征（MODS）療效，降低死亡率。加味黃連解毒湯在治療MODS，可下調TLR4表達，發揮中西醫結合優勢。王帥[36]選取多器官功能障礙綜合征患者68例，隨機分為對照組33例和試驗組35例，結果顯示，經黃連解毒湯治療后，患者的血氧分壓和氧合指數得到明顯改善，慢性健康狀況評分系統Ⅲ評分降低，患者生存狀況得到改善，死亡率降低。

2.4 治療心腦血管疾病 治療腦梗死急性期火熱證32例臨床觀察[37]中，治療組與對照組比較，前者有更佳療效，說明黃連解毒湯可以促進炎癥因子快速回落，從而減輕炎癥介質引發的免疫應答對腦組織的損害，降低神經功能缺損，減輕火熱癥狀。黃連解毒湯治療缺血性中風50例的臨床研究[38]中，兩組經各自療法治療后，觀察組36例基本治愈（72.0%），顯效 6例（12.0%），有效 4例（8.0%），總有效 46例（92.0%）。對照組基本治愈28例（56.0%），顯效3例（6.0%），有效 8例（16.0%），總有效 39例（78.0%），觀察組療效顯著優于對照組。

3 小結

綜上所述，現代藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗菌、抗內毒素、抗氧化、抗腦缺血、抗腫瘤、降血壓、降血糖、降血脂、抑制脂肪細胞分化、抑制肝損害等作用。在藥理研究指導下，黃連解毒湯的臨床研究也不斷取得新進展。上世紀對黃連解毒湯的臨床研究主要集中在腦血管病變和精神疾病領域，進入21世紀以后，黃連解毒湯的應用幾乎擴展到全身各個系統的病變中。但從作用機制看，目前黃連解毒湯在臨床主要用于抗炎、抗菌、抗氧化、抗腦缺血、降脂等方面，對于藥理研究發現的黃連解毒湯具有的抗腫瘤、降糖、抑制脂肪細胞分化、抑制肝損害等作用尚未見到臨床報道，有待于臨床進一步研究。