青藤堿緩釋膠囊聯合糞菌移植療法治療炎癥性腸病的療效觀察*

鄧衛平 管志遠 鄭紅梅 馬德強

(湖北醫藥學院附屬太和醫院，1.消化內科；2.肝膽外科;3.技能培訓中心，湖北 十堰 442000)

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(Crohns disease，CD )及潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)，是一類慢性非特異性的腸道炎性病變，臨床以UC為多見，其病因及發病機制尚不明確，多數學者傾向于環境因素、遺傳因素、免疫異常及腸道微生物失調等[1-3]。其中免疫反應異常是引起IBD 病理生理改變的主因，如促炎細胞因子IL-8、 IL-17 炎性浸潤引起黏膜炎癥反應常造成腸道黏膜屏障的功能損傷[4-5]。研究這些促炎細胞因子與免疫調節，特別是T細胞與促炎細胞因子對IBD病理改變之間的相互關系是治療IBD的重要靶點和突破，本研究通過對青藤堿緩釋膠束(SN)聯合類菌移植(FMT)療法治療IBD的臨床療效進行了初步分析，為臨床聯合、合理用藥提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月～2016年7月在十堰市太和醫院消化內科收治的IBD患者210例，其中男104例，女106例，診斷及納入標準 IBD病例診斷標準根據《對我國炎癥性腸病診斷治療規范的共識意見》 制定[6]。納入標準：①具有IBD典型臨床表現，如腹痛、腹瀉、黏液膿血便并伴有里急后重等。②結腸鏡電子檢查具有IBD病理特征。③依據中華中醫藥學會脾胃病分會關于《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》對納入病例進行中醫辯證分為六個證型[7]。排除標準[8]①排除菌痢、食物中毒、爆發型結腸炎等感染性疾病。 ②排除腸道穿孔、局部狹窄、腸梗阻。③妊娠期及哺乳期婦女。④病情危重、有精神病患者及依從性較差者均排除。將之隨機均分為FMT組、SN組和CTG組三組，每組各70例。FMT組男34例，女36例，年齡20～57 歲，病程 0.3～11年；SN組男35例，女35例，年齡22～59 歲，病程 0.4～12年；CTG組男35例，女35例，年齡20～58 歲，病程 0.3～12年。三組病例在性別、病程、年齡等方面差異無統計學意義(P> 0.05)，具可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 FMT組口服美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團(佳木斯)有限公司，0.5 g/片，批號：14200431702)，每日4次，每次1g，并將經過篩查的健康供者的糞菌制成混懸液,灌腸移植入IBD患者腸道重建腸道微生態平衡。SN組口服青藤堿緩釋膠囊(煙臺魯銀藥業有限公司，批號：H150425)，20mg/片，每次40mg，每日3次。CTG組口服美沙拉嗪+青藤堿緩釋膠囊+糞菌混懸液灌腸；三組療程均為三周。

1.2.2 觀察指標 治療前后對IBD患者糞便進行細菌培養，檢測脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、分段絲狀細菌和雙歧桿菌；取患者腸黏膜組織和外周血，采用ELISA法檢測腸黏膜組織IL-8 、IL-17 、IL-35 及靜脈血NO和SOD活性[9]。采用流式細胞儀檢驗靜脈血T 細胞CD4+T及其亞群Th1/Th17 占T淋巴細胞百分率[10]。

1.2.3 綜合療效標準 根據主癥中“黏液膿血便、腹痛、腹瀉”及次癥“肛門灼熱、里急后重、腹脹” 癥狀減輕程度進行計分，結合腸鏡下病理檢查評定療效[11]。治愈：證候積分減少≥95%，腸鏡病檢示黏膜恢復正常；顯效：積分證候減少<95%>70%，腸鏡病檢示黏膜評定為I 級；有效：證候積分減少<70%≥30%，腸鏡病檢示黏膜病檢減少I 級；無效：證候積分減少<30%，腸鏡病檢示黏膜病理無改善。

2 結果

2.1 臨床療效比較 SN組臨床療效優于FMT組(P<0.05)；CTG組優于FMT組和SN組(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者臨床療效比較[n(×10-2]Table 1 The curative effect

注：與FMT組比較，①P<0.05；與SN組和FMT組比較，②P<0.05

2.2 治療后三組患者腸道菌群 FMT組和CTG組菌群培養顯示脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、分段絲狀細菌和雙歧桿菌明顯高于SN組(P<0.05)；CTG組與FMT組間比較無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 三組患者治療后菌群培養比較Table 2 The treatment bacteria culture

注：與SN組比較，①P<0.05；菌群單位均為：cfu/g

2.3 治療后三組患者腸黏膜組織IL-8 、IL-17 、IL-35比較 FMT組患者治療后腸黏膜組織 IL-8 、IL-17降低， IL-35升高，與治療前比較(P<0.05)；SN組和CTG組治療后腸黏膜組織 IL-8 、IL-17降低，IL-35升高，與治療前及FMT組比較(P<0.05)；CTG組與SN組組間比較(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后腸黏膜組織IL-8 、IL-17 、IL-35 比較Table 3 The intestinal mucosal IL-8, IL-17, IL-35 before and after treatment

注：與治療前比較，①P<0.05；與FMT組治療后比較，②P<0.05；與SN組治療后比較，③P<0.05

2.4 治療對三組患者外周血NO和SOD變化的影響 FMT組患者治療后外周血NO和SOD變化無明顯變化，與治療前比較(P<0.05)；SN組和CTG組外周血NO降低，SOD升高，與治療前比較(P<0.05)；CTG組與SN組組間比較(P> 0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后外周血NO 、SOD比較Table 4 The peripheral blood NO, SOD before and after treatment

注：與治療前比較，①P<0.05；與FMT組比較，②P<0.05；與SN組比較，③P<0.05

2.5 治療對三組患者CD4+T、Th1、Th17百分率 的影響 FMT組CD4+T、Th1、Th17百分率治療前后無明顯變化；SN組和CTG組外周血CD4+T%升高、Th17 %降低，與FMT組比較(P<0.05)，CTG組與SN組組間比較(P<0.05)，見表5。

表5三組患者治療前后CD4+T、Th1、Th17百分率比較[n,(×10-2]

Table5TheCD4+TandTh1,comparisonofTh17percentagebeforeandaftertreatment

組別nCD4+TTh1Th17FMT組70 治療前22．4613．4530．98 治療后24．3911．2729．57SN組70 治療前23．5612．4231．90 治療后30．72①②13．0725．52①②CTG組70 治療前22．0111．9828．95 治療后37．25①②③12．4523．27①②③

注：與治療前比較，①P<0.05；與FMT組比較，①P<0.05；與SN組比較，①P<0.05

3 討論

IBD屬于中醫學“腸游”、“休息痢”、“久痢 ”等范疇，有發作期與緩解期交替出現的臨床特點，主要臨床表現為反復腹痛、腹瀉、黏液膿血便等[12]。西醫治療時多服用美沙拉嗪等免疫抑制劑或激素，易發生激素依賴、激素抵抗及肝功能損傷等不良反應。而中醫中藥在調控IBD上有明顯優勢，不存在西藥的嚴重不良反應。青藤堿具有鎮痛、抗炎及免疫抑制等作用，臨床應用的青藤堿緩釋膠囊是從防己科植物青風藤的根莖中提取的單體生物堿，藥理成分為青藤堿(SN)，主要用于自身免疫性疾病的治療[13]。

口服青藤堿緩釋膠囊聯合糞菌移植，發現CTG組治療后糞便脆弱擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、乳酸桿菌、分段絲狀細菌和雙歧桿菌明顯高于SN組；腸黏膜組織IL-8 和IL-17降低，IL-35提高，外周血CD4+T%提高、Th17 %降低；患者靜脈血NO降低、SOD提高，且CTG組臨床綜合療效優于FMT組和SN組。

研究表明，IL-8由中性粒細胞分泌，參與炎癥部位的炎癥反應，IBD患者IL-8在腸黏膜組織上高表達[14]。細胞因子IL-17是由Thl7分泌的促炎因子，具有很強的生物學活性，參與介導促炎作用，可促進中性粒細胞聚集，激活 T 細胞，激發免疫效應加重腸黏膜組織損害[15-16]。而細胞因子IL-35主要介導免疫抑制效應，對腸黏膜組織的免疫應答有保護作用[17]。CD4+T具有抑制自身反應性T 細胞活化、維持自身免疫耐受和阻止自身免疫性疾病的發生的功能[18]。在治療IBD時，青藤堿緩釋膠囊可能首先影響CD4+T增殖來調控細胞免疫，檢驗結果證實其可提高患者CD4+T%，并降低其亞群Thl7細胞百分率。同時，青藤堿緩釋膠囊也影響到相應的細胞因子分泌，降低因子IL-8、IL-17，提高IL-35，這也有利于降低炎癥反應對腸黏膜組織的破壞，促進損傷組織修復。我們還發現患者靜脈血NO降低、SOD提高的現象。在IBD 致病過程中NO參與炎癥反應，提高SOD可減輕過氧化物對腸黏膜的損傷，NO主要由腸黏膜固有層中中性粒細胞產生，可引起膜脂質過氧化反應，形成的脂質自由基及其降解產物如MDA等會破壞腸黏膜生物膜的結構與功能，還會降低SOD 的活性，相對增加氧自由基的產生而加重腸黏膜損傷[19]。有實驗研究顯示，青藤堿對組織自由基脂質過氧化反應的有抑制作用，可降低降低NO，提高SOD活性[20]。青藤堿緩釋膠囊通過降低NO，提高SOD活性來達到保護腸黏膜的具體機制還有待于進一步研究。

4 結論

IBD患者在聯合治療中口服SN可提高效應性CD4+T T細胞在腸黏膜組織集聚、增強SOD活性、降低Th17、NO及致炎因子IL-8、IL-17對腸黏膜組織破壞，提高IL-35對腸黏膜的保護作用。同時，給予患者FMT療法可重建腸道菌群而達到保護腸黏膜的目的，可在臨床推廣應用。

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