人絨毛膜促性腺激素與子癇前期相關性研究進展

譚玉茹 綜述 程蔚蔚審校

上海交通大學附屬國際和平婦幼保健院( 20030)

人絨毛膜促性腺激素( hCG) 是由胎盤合體滋養細胞分泌的一種激素，血hCG 水平隨著孕周的增加而變化。血hCG 測定常用于確定妊娠及妊娠相關疾病。早在1950 年有學者發現血hCG 水平變化可能與子癇前期( PE) 有關，隨后大量基礎研究和臨床研究證實，血hCG 的變化與PE 密切相關，hCG 成為研究PE 的熱點之一。利用hCG 與PE 之間的相關性，臨床醫生可通過測定血hCG 篩選PE 高風險患者，并提前采取防治措施，降低不良妊娠結局，提高母兒生存質量。

1 PE

1．1 定義

PE 指既往血壓正常的女性在妊娠20 周后出現新發高血壓，并伴蛋白尿和( 或) 終末器官功能障礙。PE 患病率占妊娠的4．6%，可導致10%～15%孕產婦死亡［1］。目前PE 確切病因不明，初產婦、多胎妊娠、高齡、PE 病史及家族史、慢性高血壓病史、糖尿病、肥胖癥等是發病的高危因素［2］。PE 的病理學變化是全身小血管痙攣。該病可使胎盤早剝、急性腎損傷、腦出血、肝衰竭或肝破裂、肺水腫、彌漫性血管內凝血、子癇以及HELLP 綜合征［3-4］。胎兒宮內生長受限，圍產兒病死率增高，故對母兒健康危害極大［5］。關于PE 的發病機制，目前國際上比較認可的是“胎盤淺著床”和“胎盤氧化應激及炎癥反應”兩階段學說。

1．2 病理機制

1958 年，Dixon 等［6］首先提出“子宮胎盤血管床發育生理現象”假說，認為正常妊娠10 周時絨毛外滋養細胞( EVT) 開始延螺旋小動脈逆行浸潤，逐漸取代血管內皮，并使血管肌肉彈性層被纖維樣物質替代，以致管腔擴大，阻力下降，血流量增加，這種浸潤在妊娠20～22 周深達子宮肌層1/3，此現象稱為血管重鑄。“子宮胎盤血管床發育生理現象”這一假說經組織病理學證實: 正常妊娠時胎盤床的子宮蛻膜、子宮肌層及該部位的螺旋動脈均有滋養細胞浸潤［7］。血管重鑄這一過程是由滋養細胞完成的，在妊娠早期，滋養細胞處于低氧環境，只有增殖狀態而無分化功能，此時沒有浸潤能力，隨著EVT 與母血接觸增加，滋養細胞周圍氧分壓增加，滋養細胞的浸潤能力相應增加。在妊娠10 ～12 周，處于增值狀態的滋養細胞浸潤能力達到最高峰，并向EVT 轉化，浸潤能力加強，達到子宮螺旋動脈，形成子宮動脈重鑄。血管生長因子( VEGF) 是一種主要由血管內皮細胞分泌的促血管生成因子，作為內皮細胞高效的有絲分裂原，可促進EVT 增殖分化，促進胎盤血管形成，增加血管通透性。胎盤生長因子( PIGF)是由胎盤合體滋養細胞和臍靜脈內皮細胞共同合成，主要在胎盤中表達，是VEGF 家族成員之一，可促進滋養細胞增殖分化，與VEGF 起協同作用，可促進胎盤血管形成及血管重鑄。彭梅等［8］通過對正常妊娠孕婦及PE 患者胎盤研究發現，滋養細胞浸潤深度在底蛻膜中無差異，但滋養細胞浸潤密度在重度PE 患者深層蛻膜中較正常對照組明顯降低，同時還發現正常妊娠胎盤床子宮淺肌層有62．5%螺旋動脈管壁中有滋養細胞浸潤，而重度PE 產婦中僅見27.5%滋養細胞浸潤，滋養細胞浸潤深度與密度與PE 病情呈負相關，提示PE 產婦胎盤床存在滋養細胞淺浸潤。滋養細胞浸潤過淺，子宮螺旋動脈肌層彈性血管壁無法被纖維素樣物質替代，螺旋動脈不能轉變為大的迂曲的血管通道，致子宮螺旋動脈重鑄不足，重鑄不足的子宮螺旋動脈仍較狹窄，血管阻力增大，導致胎盤血流灌注不足，使得胎盤缺血缺氧，孕婦全身小動脈痙攣，血壓反射性升高，以此維持母體對子宮-胎盤大量的血液供應。大量研究發現PE 患者的子宮動脈血流阻力大于同孕周的健康孕婦［9-10］，且子宮動脈血流阻力與PE 嚴重程度呈正相關，這與PE 的病理全身小血管痙攣是相符合的。灌注不足缺血缺氧的胎盤局部誘發血管內皮細胞損傷，從而釋放大量炎癥因子，形成炎癥級聯效應和過度炎癥的發生，引起PE 的相關癥狀。

2 hCG

2．1 hCG

hCG 由α 和β 兩個不同的亞基以非共價形式結合而成，α 亞基與卵泡刺激素( FSH) 、黃體生成素( LH) 、促甲狀腺激素( TSH) 等有高度同源性，是很多蛋白類激素所共有的;而β 亞基則是hCG 所特有的。hCG 在受精后第7 天即可在孕婦血、尿中檢測出，正常妊娠情況下，hCG 在妊娠前8 周快速增長，約1．7～2d 增長1 倍，至妊娠第8 ～10 周血清濃度達到最高峰，持續10d 后迅速下降，直到20 周左右達到相對穩定水平，妊娠中晚期血清濃度僅為峰值的10%，分娩后若無胎盤組織殘留約在產后2 周內消失［11］。影響hCG 生成的主要因素有: 滋養細胞增生和胎盤絨毛處于低氧的環境，因此，胎盤功能不良和胎盤血流灌注不足、胎盤絨毛血管損害及組織缺氧均能使hCG 升高［12］。以往人們常認為hCG 是一種單一分子，近年來，隨著對hCG 的深入研究，發現在其分泌、代謝過程中會發生斷裂、解離等變化，從而在血液及尿液中有多種存在形式，其中具有獨立生物學功能主要有3 種，即規則hCG、高糖基化hCG及高糖基化hCG 游離β 鏈［13］。無論正常妊娠或異常妊娠，體內規則hCG 占大部分。目前臨床采用的hCG 定量檢驗大多是總hCG 分析，最常用的是針對β 鏈核心結構的抗體為標記抗體，測出的總hCG 即我們平常所謂β?hCG。根據不同的檢測試劑和方法，可檢驗出的hCG 形式各不相同，所有實驗室都能檢驗出規則hCG，但不一定能檢測到hCG 其他形式。

2．2 hCG 3 種主要形式

2．2．1 規則hCG(R-hCG) R-hCG 主要由合體滋養層細胞分泌，具有生物活性。血清濃度由孕早期逐漸升高，至妊娠第10 周達到峰值，然后逐漸降低，降到峰值1/5 并維持至妊娠結束。孕早期主要生理作用是在妊娠第3 ～6 周取代垂體分泌的LH，刺激黃體酮分泌，以維持妊娠，直至完全被胎盤取代。在整個孕期主要與子宮螺旋動脈上的hCG 受體結合，促進子宮螺旋動脈形成。此外，還具有促進絨毛膜合胞滋養細胞融合。

2．2．2 高糖基化hCG(H-hCG) H-hCG 是近年來人們發現hCG 的又一存在形式，也被稱為侵蝕性滋養細胞抗原( ITA) ，主要由細胞滋養層細胞分泌。HhCG 與R-hCG 蛋白骨架基本相同，區別在于H-hCG亞基上糖基比例顯著增多，使得分子質量更大，分子結構更為復雜。H-hCG 在妊娠第3 周占血清總hCG 90%，至妊娠8 周時降至總hCG10%以下，從妊娠8周起一直維持在極低水平。其生物學作用主要是促進滋養細胞浸潤及受精卵著床［14-15］。

2．2．3 高糖基化hCG 游離β 鏈 存在于所有惡性腫瘤癌細胞細胞膜內及惡性腫瘤組織切片中，可能與促進惡性腫瘤細胞侵襲性有關。多項研究發現，非妊娠滋養細胞腫瘤細胞可產生游離β 亞單位［16］。H-hCG 游離β 鏈可阻止腫瘤細胞凋亡，促進細胞生長和惡性轉化，常作為腫瘤侵襲性的標志。

2．3 hCG 生物學作用及臨床應用

hCG 通過與子宮螺旋動脈的內皮細胞和平滑肌細胞的細胞膜上存在hGG 的功能性受體相結合，產生生物學效應:降低子宮動脈的血流阻力;促進胎盤新血管形成;經過環加氧酶通路調節子宮血管壁上血管舒張類物質的合成［17］。鑒于hCG 的生物學作用，臨床測定hCG 水平可用于診斷早期妊娠、滋養細胞疾病并監測治療和預后。此外還可預測不良妊娠結局，如早期異位妊娠、先兆流產、輔助生殖妊娠結局、胎兒宮內生長受限、胎膜早破、唐氏綜合征、PE 等。

3 hCG 與PE

3．1 R-hCG 與PE

Smith 早在1934 年就發現在PE 患者血清中hCG 水平明顯升高。20 世紀50 年代有學者發現在妊娠期高血壓疾病孕婦血清中hCG 水平較同孕周正常妊娠孕婦明顯升高。鄒璐等［18］檢測10～14 周單胎妊娠孕婦血清hCG 水平，PE 組血清hCG 水平為(50．61±0．34) U/ml，對照組hCG 水平為( 38．22±0.41) U/ml( P＜0．05) 。鄭琪珍等［19］對孕15 ～20 周孕婦血清進行檢測，發現重度PE 組血清hCG 的MoM 值為1．7，正常對照組MoM 值為0．96( P=0.021) 。PE 患者血清hCG 升高現象引起研究者高度重視，認為孕婦血清中hCG 這種變化可能預示PE 發病風險增加。研究發現，PE 孕婦在胎盤娩出后多數癥狀能迅速緩解，而目前流行病學和實驗數據支持胎盤在PE 的病理生理學中起關鍵作用，這些數據顯示:胎盤組織是發生PE 所必須的因素，但胎兒不是;在胎盤娩出后，PE 總是可以治愈，因此提示PE 可能是胎盤相關性疾病［20-22］。而hCG 大多數是由胎盤滋養細胞合成的，血清hCG 的水平與胎盤功能及滋養細胞密切相關。根據上述PE 患者血清hCG 升高，且二者均與胎盤關系密切，目前已有研究者把動態檢測血清hCG 水平與其他生化因子相結合預測PE 發病，根據檢測孕周及聯合的生化因子不同，對預測PE的敏感性及特異性有所差異［23］。

3．2 H-hCG 與PE

Keikkala 等［24］用巢式病例對照研究，檢測孕8～13 周孕婦血清中H-hCG 濃度中位數及H-hCG 占總hCG 百分比，結果發現PE 組血清H-hCG 中位數及H-hCG 百分比均低于對照組，尤其是早發型PEH-hCG 百分比較對照組低( P ＜0．001) 。Keikkala等［25］檢測孕14 ～17 周孕婦血清H-hCG 濃度及HhCG 占總hCG 百分比，發現PE 組孕婦血清H-hCG濃度及H-hCG 占總hCG 百分比隨著孕周增加而下降( P＜0．001) ，且PE 組H-hCG 濃度及H-hCG 百分比較對照組低。PE 患者血清H-hCG 較正常對照組降低，可能與胎盤滋養細胞浸潤受損有關，目前已有研究者通過檢測血清H-hCG 水平用于預測PE。

3．3 與PE 相關生化指標

張燕等［26］通過對PE 患者及正常妊娠孕婦的胎盤研究發現，VEGF 陽性表達率正常對照組為86．7%、晚發型PE 組為61．4%、早發型PE 組為32．2%( P＜0．05) 。目前已有很多研究者將VEGF 作為預測PE 的又一生化因子。Kumar 等［27］對早孕期婦女進行前瞻性隊列研究，發現妊娠期高血壓組患者PIGF 值為30．42±10．22pg/ml，對照組PIGF 值為37．31±13．28pg/ml( P＜0．001) 。Keikkala 等［28］發現PE患者血清PIGF 較對照組低。根據這一研究發現，眾多研究者將PIGF 作為預測PE 的生化因子。

3．4 PE 患者血清hCG 變化機制

根據上述，PE 患者血清H-hCG 降低、VEGF 及PIGF 表達水平下調，而R-hCG 水平升高。H-hCG、VEGF、PIGF 均與促進滋養細胞浸潤有關，PE 患者血清中上述3 個因子降低，使滋養細胞浸潤能力下降，從而使子宮螺旋動脈重鑄障礙，胎盤淺著床，導致胎盤血流灌注不足，缺血缺氧的胎盤誘發內皮細胞損傷，釋放大量炎癥因子，形成炎癥級聯效應和過度炎癥的發生，引起PE 的相關癥狀。關于PE 患者血清R-hCG 升高機制目前尚不明確。Esterman等［29］推測，PE 患者胎盤淺著床，組織灌注不足，為了維持妊娠，導致滋養細胞反應性增生，增生的滋養細胞迅速轉化為合體滋養細胞，使R-hCG 生成增多。吳英等［30］研究發現PE 患者的胎盤中存在增生的合體滋養細胞，有學者認為胎盤的這種變化是引起R-hCG 增高的病理基礎。孔德華等［31］認為PE 患者血清R-hCG 升高是機體的一種代償機制，對機體有保護作用，胎盤滋養細胞生成增多，使hCG合成增多。

4 小結

鑒于上述研究，PE 患者較正常妊娠孕婦血清RhCG 升高而H-hCG 降低。已有研究者根據PE 與血清hCG 這種相關性，將R-hCG 和H-hCG 水平變化用于PE 的預測，并取得了良好的效果，但目前PE 與血清hCG 這種相關性的機制尚不明確，需要進一步研究。PE 可引起嚴重不良妊娠結局。有研究發現服用低劑量阿司匹林可預防PE 發生;補鈣可降低先前嚴重PE 孕婦的血壓;最新研究發現，聯合使用二甲雙胍和艾美拉唑可作為預防和治療PE 的藥物［32-34］。上述各種藥物主要以預防PE 為主，目前PE 尚無有效治療措施，終止妊娠是唯一有效方法。