我國多中心臨床試驗組長單位倫理審查制度的挑戰*

周吉銀，劉 丹，曾圣雅，徐劍鋮

(1 陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 陸軍軍醫大學第二附屬醫院呼吸內科，重慶 400037)

國際臨床試驗注冊網站(www.clinicaltrials.gov)顯示，截至2018年1月10日，全球已注冊的263，083項臨床試驗中有30 799項為多中心臨床試驗，占11.7%。其中我國已注冊的11，038項，2409項為多中心臨床試驗，占21.8%。我國倫理審查的法規指南欠缺，多中心臨床試驗倫理審查存在重復審查、效率低、無法評估質量、難以保證受試者安全和權益等問題[1]。

在國家鼓勵創新藥物與器械研發以及創新改革臨床試驗管理的大背景下，為推動多中心臨床試驗倫理審查的及時性和一致性，提高倫理審查效率、避免重復審查，2017年10月8日中共中央辦公廳、國務院辦公廳出臺《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(以下簡稱《意見》)，其中提高倫理審查效率部分指出“在我國境內開展多中心臨床試驗的，經臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查”[2]。有研究顯示，組長單位已審查通過的項目，盡快遞交給參加單位并采取快速審查方式，可顯著縮短整個項目的倫理審查耗時，同時也可減少項目審批總用時[3]。因此，筆者查閱了我國多中心臨床試驗倫理審查的存在問題并嘗試提出針對性解決對策，為同行提供參考。

1 我國現存多中心臨床試驗的倫理審查模式

多中心臨床試驗在多個臨床試驗中心遵循同一方案，由各單位主要研究者負責完成[4]。多中心臨床試驗可降低資源浪費、高效收集受試者、提升試驗質量等優勢，但需各單位分別審批，審批質量和效率備受業內同行關注。多中心臨床試驗不僅要確保方案一致，而且要兼顧各單位差異，審批過程比單中心臨床試驗有更多不可預測的復雜性。項目立項到受試者入組之間的主要環節包括倫理審查、合同審批和試驗啟動等。既往研究認為多中心臨床試驗中倫理審查時間較長，合同審批和試驗啟動也影響總耗時。耗時最長的是合同簽署，占41.0%，倫理審查耗時最短，僅占項目審批總時間的23.2%。這與國外回顧性研究的合同簽署耗時對試驗啟動影響最大相一致，倫理審查耗時僅占25.0%[5]。

為提高倫理審查效率和質量，我國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)陸續出臺了《藥物臨床試驗質量管理規范》(2003年)、《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》(2010年)、《國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)》(2015年)和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》(2016年)，為多中心臨床試驗的倫理審查、申請、實施和管理提供指導和規范[6]。多中心臨床試驗的牽頭單位稱為組長單位，其余分中心稱參加單位。作為基本原則的審查一致性和及時性，多中心臨床試驗的倫理審查可建立協作審查程序[7]。

1.1 現有倫理委員會單獨審查的優點

部分參加單位倫理委員會不承認組長單位的審查決定，基于臨床試驗風險重新快速或會議審查。這是我國現階段最常見的倫理審查模式，65.1%不接受組長單位倫理審查決定而重新審查[8]。在不能評價組長單位的倫理審查質量時，參加單位為保證本單位倫理審查質量而再次快速或會議審查，這有利于保證本單位受試者的安全和權益，這是獨立審查的優點。

1.2 現有倫理委員會單獨審查的缺點

各單位倫理審查決定往往與組長單位審查決定雷同，差異表現在本地化語言，少見實質性的補充意見。也導致申辦者為保證方案一致性，耗費時間和精力用于協調各單位。獨立審查的類同審查意見并無實質意義，試驗質量得不到提升，不但耗費人力成本，且不利于縮短試驗啟動時間。

2 組長單位倫理審查模式的優缺點

2.1 完全代替審查模式

組長單位倫理委員會完全替代參加單位開展多中心臨床試驗的初始審查和跟蹤審查，參加單位全部接受審查決定而不再快速或會議審查地直接備案。該模式具備不存在重復審查以及倫理審查耗時顯著下降的優點。但也有很多缺點，臨床試驗水平具有區域差異性，審查能力千差萬別，無法確保組長單位的倫理審查質量，包括試驗方案是否充分審查，且根本無法審查參加單位的主要研究者資質、時間、設施和團隊條件等實施條件，也無法有效跟蹤審查試驗開展之后的方案違背、嚴重不良反應等。因此無法保證參加單位的受試者安全與權益。

2.2 協作審查模式

《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010年)第三十一條明確協助審查及注意事項[4]。協助審查模式較單獨審查和完全替代審查更為合理，首先組長單位充分審查倫理合理性和試驗方案科學性，其次高效利用參加單位的區域優勢。缺點包括尚無細化的協助審查流程和內容，缺乏一致的操作規范和指導原則，也無法強制執行。因此，多中心臨床試驗組長單位倫理審查制度未獲得廣泛認可和應用。且我國法規欠缺和不夠明確詳盡，大部分單位沒有關于多中心臨床試驗倫理審查的明確制度和標準操作規程。一些單位會根據組長單位的倫理委員會是否獲得倫理認證及臨床試驗風險，選擇性地采納組長單位倫理審查決定，這導致交叉性地選擇不同倫理審查模式。

3 組長單位倫理審查模式存在的挑戰

3.1 無法保障倫理審查質量

保證組長單位的倫理審查質量是被參加單位認可的前提。調查研究顯示，不接受組長單位倫理審查的單位占65.1%，超過80.0%源于無法評估組長單位的倫理審查質量[8]。為保護本單位受試者權益，參加單位寧可單獨審查以確保審查質量，規避組長單位倫理審查存在的短板及可能的行政影響。國內未強制倫理委員會注冊和認證，行政部門也未評估倫理委員會質量，也缺乏內部考評機制，無法保障倫理委員會的審查質量。各單位倫理委員會應積極參加我國自主的倫理認證，加快倫理委員會的能力建設。

3.2 無強制法規，職責不清

并未給出協作審查模式的具體條款，審查流程和內容也未細化，CFDA也未強制執行組長單位倫理審查制度[4]。例如，參加單位將組長單位的倫理審查決定作為本單位倫理審查的前提條件，但審查過程未與組長單位明確劃分初始審查的審查范疇和具體內容。存在的問題包括參加單位與組長單位并沒達成具體操作協議，因此無法明確劃分參加單位和組長單位間的各自職責，無法確保開展參加單位的初始審查和跟蹤審查[9-10]。組長單位倫理委員會在保證及時跟蹤審核的同時應起到監督并督促參加單位倫理委員會的職責。

3.3 責任界定困難

參加多中心臨床試驗的單位多是三甲醫院，作為單位法人的醫院對本單位受試者的安全和權益負責。若臨床方案僅需組長單位審查，與試驗損害責任除由申辦者承擔外，組長單位和參加單位如何承擔連帶責任尚無明確規定。我國缺乏高階位法律支持倫理審查體系，對等法律地位也未授權給倫理委員會，因此無能力承擔法律責任。鑒于我國沒有明確的法律法規、界定申辦者、國家藥物臨床試驗機構和倫理委員會的各自職責，事故前難以劃分責任，因此三者應事先詳細討論以達成一致意見再簽訂協議。

3.4 銜接問題

參加單位不愿接受組長單位倫理審查的其他原因包括：①臨床試驗項目的倫理審查費是我國目前倫理委員會運行經費的主要來源，承認組長單位審查結論而不開展本單位倫理審查將無法獲得倫理審查費用；②各單位倫理委員會的標準操作規程、信息系統和電子文檔模板都存在差異，很難便利對接本單位，操作體驗欠佳。

4 對策

英國對倫理委員會是認可制，美國采用登記制管理倫理委員會資質，并配合退出機制。我國要求倫理委員會統一注冊登記，組建倫理委員會信息庫以利于監管部門的管理，屬于備案制[11]。向大眾公開倫理委員會信息以增加倫理審查的公開度。美國也嘗試對“中心倫理委員會”重新定義為一家倫理委員會(A single IRB of record)，包括聯盟和商業性倫理委員會，或一家單位倫理委員會，僅需其發揮組長單位的責任。多中心臨床試驗的倫理審查模式還在探索階段，但參加單位重復會議審查的短板已充分暴露[12]，組長單位倫理審查協作模式或將成為未來發展趨勢。可針對性采取以下策略嘗試解決存在的問題。

4.1 確定認可程序

除《意見》外，《藥品注冊管理辦法》(修訂征求意見稿)第五十七條也指出：經藥物臨床試驗組長單位或區域倫理委員會審查批準后，其他成員單位應認可審查結論，不再重復審查臨床試驗方案。

4.2 明確各方職責

參與多中心臨床試驗的倫理委員會須確認該倫理委員會的審查模式，并制訂倫理協作審查的分工協議。分工協議內容應包括：①約定組長單位倫理委員會；②約定組長單位和參加單位的職責分工；③約定各單位溝通交流的機制，包括非預期嚴重不良事件和違背方案的報告，受試者抱怨處理的協調溝通。組長單位倫理委員會的職責至少包括：①確定臨床試驗滿足倫理標準；②考慮和審閱參加單位提出的意見；③審核批準研究方案及其修正案等文件；④提供給申辦者倫理審查決定文件復印件；⑤提供給參加單位倫理委員會所有批準文件復印件。《中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(CCHRPP)臨床研究倫理協作審查共識》(試行版)(以下簡稱《共識》)建議，對于組長單位倫理委員會在遞交資料后30個工作日內審查通過的臨床試驗項目，申辦者/合同研究組織及時將結果必要時連同該項目會議審查記錄反饋給參加單位倫理委員會，建議以快速審查方式在2周內完成審查[13]。

參加單位倫理委員會的認可審核程序應包括①規定認可審核的方式是會議審查、快速審查或備案；②規定如何選擇主審委員進行認可審核；③確認組長單位倫理委員會是基于相同的倫理標準批準研究方案；④規定如何向本單位倫理委員會報告認可審核的結果；⑤規定若有異議，如何按協議約定與組長單位協商溝通。參加單位倫理委員會要審查主要研究者的資格和研究條件，也審查包括嚴重不良事件、違背方案等跟蹤審查。并約定參加單位倫理委員會的溝通交流機制。《共識》建議，參加單位倫理委員會負責本單位的嚴重不良事件審查、年度/定期跟蹤審查、暫停/終止研究審查、違背方案審查和研究完成審查，必要時應與組長單位倫理委員會及時溝通審查意見。若接受組長單位倫理審查決定，側重審查知情同意書和本單位主要研究者資質和能力、人員配備、設備條件等的可行性。對于高風險臨床試驗等特別情況，以再次進行會議審查。項目開展過程中出現任何問題，如受試者損害賠償/補償，參加單位倫理委員會的職責與處理程序不變；且應不斷改進工作，提高倫理審查水平的同質性[13]。

4.3 明確溝通交流程序

倫理委員會間低效溝通是多中心臨床試驗倫理審查的常見問題，組長單位不能對參加單位有效跟蹤審查，也無法有效確保參加單位受試者權益，嚴重影響倫理審查質量。申辦者負責組織發起一項多中心藥物和醫療器械臨床試驗，申辦者應建立各單位的溝通交流程序。這種溝通交流包括研究方案修正、非預期嚴重不良事件的報告和中期分析結果。《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》第五十條指出“倫理委員會之間可建立信息交流與工作合作機制，以促進倫理審查能力的提高。”《共識》也建議，組長單位與參加單位間應加強溝通，對于項目進行中發生的可能影響受試者安全、項目開展及其他非預期事件應及時通報；申辦者、臨床研究組織、現場合同組織等公司應負責多中心臨床試驗倫理協作審查的具體協調與溝通事項；參加單位倫理委員會應制定“倫理協作審查標準操作規程”，明確對接交流程序與聯系人，規范倫理協作審查程序。

加強倫理委員會間的溝通，不僅有助于提高組長單位倫理審查意識，而且可充分展示參加單位的區域優勢，保證順利開展試驗和確保受試者權益。無論是單中心還是多中心臨床試驗倫理審查，受試者利益最大化應擺在首位；也應最大限度協調和顧及各單位正當合理的包括審查費等利益訴求。多中心臨床試驗的倫理審查實際是協調和兼顧各方利益的過程[8]。

4.4 組長單位入選標準

組長單位倫理委員會審查能力經常與其主要研究者水平不匹配，因此有必要制定組長單位的入選標準。約定組長單位倫理委員會的考量要點可包括：①倫理委員會通過認證；②倫理委員會遵循法規審查的歷史記錄；③倫理委員會醫藥背景委員的專業特長；④倫理審查的規范管理(審查會議的頻率、文檔管理、審批速度、質量保證)；⑤具備審查信息軟件以方便各倫理委員會的溝通。《共識》建議，組長單位的國家藥物臨床試驗機構獲得CFDA資格6年以上并2次以上順利通過資格認定復核檢查，或承擔國家科技重大專項的國家藥物臨床試驗機構及國家臨床醫學研究中心；倫理委員會沒有CFDA檢查有效不良記錄；通過AAHRPP認證或FERCAP-SIDCER或CAP評估。因此，組長單位可通過各參加單位倫理委員會根據組長單位審查質量的認可程度協商產生[13]。

4.5 提升倫理審查質量

針對研究方案的設計質量，以往國內藥企往往委托研究者(臨床醫師)設計臨床試驗方案，而不是組織多部門、多領域的專家共同設計方案。《意見》實施后，國內藥企組織制定臨床試驗方案將面臨巨大挑戰，需做出重大變革，以保證提交倫理審查的是一個高質量的科學設計與倫理合規的臨床試驗方案。鑒于倫理委員會委員審查能力不足，亟待加強對倫理委員會委員審查能力的培訓與考核[14]。

5 結語

多中心臨床試驗的組長單位倫理審查制度是未來發展大趨勢，需認真探索和總結經驗。CFDA提出的多中心臨床試驗倫理審查協作模式，在對組長單位倫理審查認可的基礎上，對參加單位提出了協作方案，組長單位倫理委員會應與參加單位簽署有關初始審查和跟蹤審查涉及的具體、明確的倫理審查職責和交流協作方式的協議。我國存在臨床試驗和倫理審查能力的區域發展不平衡，國家層面難以較快地強制推行自上而下的組長單位倫理審查制度，高效的協助審查模式尚需時日，多中心倫理審查制度和區域倫理委員會切實組建和推行也有很長一段路要走。多中心臨床試驗組長單位倫理審查制度具有加快審查速度的優勢，這依賴于倫理委員會之間確定認可程序，明確各方職責，明確溝通交流程序和組長單位入選標準，以期提升倫理審查質量和效率。