精準醫學倫理問題綜述*

Pooneh Salari, Bagher Larijani 著；鄭 君 編譯

精準醫學是針對每個個體的遺傳特性和生活方式，而制定預防和治療方案的新方法。歐美發達國家早在20世紀初就著眼于精準醫學的研發，將基因測序技術與靶向藥物研發及其相關的監管政策為發展重點，積極推動基于藥物基因組學的新藥創制與上市。我國精準醫學起步晚，研發和應用相對落后，成功研發上市的相關藥物僅占世界的0.7%；相關倫理和法規建設也存在一定的滯后，所以我國精準醫學在研究初期因為倉促進行，又進一步加劇了與歐美國家的差距，面對現狀，筆者從倫理建設的角度，選取綜述精準醫學倫理問題的文章，希望對我國精準醫學的倫理建設有借鑒意義，從而進一步促進精準醫學的發展。

1 相關倫理問題

1.1 相關研究的風險效益評價

精準醫學研究效益包括個人利益和社會利益，兩者應當保持平衡。當個人因此受益時，社會利益即公共醫療衛生不一定受益。當社會大眾因此受益并可能侵犯某部分個人利益時，則可以從倫理學方面為其辯護。以新藥研發為例，大多數三期藥物臨床試驗在發展中國家開展，研究參與者會獲得免費藥物和有效治療。新藥試驗完成后，高價上市，這些參與者不得不以更多的金錢來購買藥物維持治療。研究參與者僅得到了藥物試驗期的短期利益，長遠來看，受益反而有限。因此，與常規臨床藥物試驗相比，精準醫學研究對研究參與者沒有直接益處。

精準醫學研究的風險則未能被社會大眾廣泛認知。運用該類研究評估群體的遺傳特征，可能產生一些負面影響。比如，一項在毛利人群中開展的研究解釋了毛利人暴力犯罪的遺傳特征。盡管此項研究后來被證明是不科學的，但仍對該群體產生了災難性的影響。

1.2 研究參與者的選擇

利用基因檢測可以定向篩查，選擇可能對某種藥物發生不良反應的患者作為研究參與者。這樣不僅有益于該類患者，而且有助于藥物臨床試驗在更短的時間內以更低的成本、更少的研究參與者完成研究。因此，支持者認為基因檢測是降低試驗風險和增加試驗效益的最佳方法之一。反對者則認為基因檢測和治療費用過于高昂。

利用基因檢測篩選研究參與者，還可以將有限的研究風險強加給少數可能獲得更大利益的患者，從而體現研究的公平。而選擇多數群體比少數群體能產生更多的經濟效益，更能吸引制藥企業開展研究。所以，代表性不足的少數群體(如貧困人口、孤兒、特殊種族等)參加精準醫學研究的機會就不會多，從這些研究中的獲益較少。一般而言，在發展中國家導致發病和死亡的疾病在發達國家發生的概率不大，故建議在這些國家開展迄今在醫學研究中代表性不足人群的研究，充分發揮精準醫學的優勢效益。

1.3 知情同意

1.3.1 精準醫學在臨床應用中的知情同意。

精準醫學的臨床實施以患者自愿參與和自主決策為首要條件，同時還需要良好的醫患關系和患者的全面理解。

精準醫學的倫理挑戰主要是個體化治療決策。個體化治療決策需要患者具備較高的文化水平并受患者習性偏好和價值觀念影響。為保證患者對基因信息的自主權，可以將傳統知情同意調整為動態知情同意。

知情同意的必要性可能受到個人基因組檢測信息相關問題的負面影響。它也會受到社會對復雜基因科學的誤解、檢測結果及其含義模糊的負面影響?；谝陨蟽牲c考慮，基因檢測只有在個體受益或者公共衛生受益的前提下才有必要開展。

1.3.2 精準醫學在研究中的知情同意。

精準醫學研究知情內容通常包括試驗常規檢測項目、與藥物作用相關的特異性基因檢測和后續研究所需的非特異性基因檢測。

同意書的簽訂則代表研究參與者同意制藥公司將其個人和家庭信息用于精準醫學研究。事實上，研究參與者可能無法全面了解此類研究的潛在風險和益處。此外，精準醫學研究的樣本收集是非治療性的，因此還需要征求研究參與者對樣本使用方式的同意。

1.3.3 精準醫學常用生物樣本庫中的知情同意。

目前，許多國家已經建立了不同疾病的生物樣本數據庫，將收集到的基因組數據、臨床信息等提供給研究人員開展精準醫學研究。一般而言，生物樣本庫中最具挑戰性的問題是知情同意。它需要囊括所有內容：樣本的收集、儲存、使用、銷毀、去標識化、撤回以及研究的結果和偶然發現等。世界各地生物樣本庫的運行遵守不同的法律制度，其知情同意機制和生物樣本庫的加入和退出機制有所不同。

1.4 基因數據的利用

在精準醫學的遺傳學研究中，基因數據的所有權尚未明確。該類研究可能影響屬于某一特定人群的非研究參與者，比如研究參與者的家屬。一些實驗室和醫院設立了基因信息專用數據庫，限制其他研究利用相關數據解析可能相關基因的表型及其聯系?；驍祿菍儆诨颊邆€人所有的，其研發基金屬于社會公共資金，因此數據共享是十分重要的，建立專用數據庫是不符合倫理的。同時，數據共享還應特別注意研究參與者的隱私保護。

1.5 基因數據的保密

利用基因數據可以預測患者及其后代未來疾病的風險，并影響他們的生活質量。每個人的基因數據都應嚴格保密，以避免敏感數據泄露導致歧視。患者會因擔心敏感信息公開而受到不公平的醫療服務，因此盡量拖延到醫院治療傳染病或心理疾病的時間，導致自身疾病進一步加重。

如果基因數據的保密會影響第三方的健康，則可以打破該原則。當一個人的健康取決于其家庭成員的基因組，就會擔憂基因的保密。幸運的是，基因遺傳傾向并不總是絕對的，大多數遺傳條件都會隨著時間的推移而變化。因此，基因數據的保護是非常必要的。筆者不建議醫務人員將遺傳性疾病的風險告知家屬，或者將基因組數據告知保險公司和雇主。也有學者認為在DTCs中，對隱私做到完全保護是不現實的。[注]DTCs，直接面向消費者的基因檢測(direct-to-consumer genetic tests，簡稱DTCs)。美國國立衛生研究院(NIH)將其定義為通過電視、印刷廣告、互聯網直接向消費者銷售檢測服務。

1.6 歧視問題

即使是微小的基因差異，精準醫學也會放大其帶來的歧視問題。比如，雇主、保險公司或基因干預研究會基于種族或族裔差異來選擇某類人群。歧視問題還應進一步考慮文化和環境差異因素。

1.7 偶然發現的告知

當一個以上的家庭成員進行基因檢測時，會有偶然發現，例如非親子關系或發現基因變異，這可能會對家庭成員的健康產生重大影響。因為不易預測，醫生有時會忽視這些數據的重要性。所以，筆者建議在檢測前盡可能地預測潛在的發現。

最近， ACMG[注]ACMG,指American College of Medical Genetics and Genomics，即美國醫學遺傳學與基因組學學會。以生物倫理學原則為依據建議公開全基因組分析的偶然發現，且不告知研究參與者該發現。然而，仍有學者認為應該根據其偏好和現有證據來作出該決定。因此，制定偶然發現的告知準則是十分必要的。

2 對相關倫理問題的思考

醫學界正將基因檢測應用于臨床疾病診治，對基因檢測的準確性和敏感性提出更高要求。一方面，應當設計一個精確工具，用于把握審批期間和通過審批后的監測評估和適應癥標注。另一方面，傳統醫療模式向個性化醫療模式轉變過程需要廣泛深入的倫理體制改革。

2.1 藥物遺傳學面臨的倫理挑戰

精準醫學的研究主要依賴于藥物遺傳學研究，其面臨著與藥物遺傳學同樣的倫理挑戰。藥物遺傳學面臨三個最具挑戰的倫理問題：①獲得藥物開發和遺傳檢測機會的公平性；②儲存人體樣本和遺傳信息的保密性；③個人進行遺傳檢測的自主性。隨著研究的深入，一些研究結果的臨床重要性和有效性逐漸顯現，同時也帶來了新的倫理問題。這些問題可以通過三條途徑解決：①有效的知情同意；②明確界定的目標；③患者的期望和公開的討論。

2.2 對倫理挑戰的認識和思考

首先，需要加深對倫理挑戰的認識，認真思考解決途徑，避免問題的復雜化。有學者建議監測與精準醫學相關的所有倫理問題，從而在保證倫理權益的前提下，充分發揮精準醫學的優勢。盡管藥物遺傳學面臨著倫理挑戰，其仍得到了世界的廣泛關注并得到了迅速發展。如果沒有對這些挑戰的深入的認識和解決方案認真的思考，精準醫學的倫理挑戰將變得更加復雜和難以解決。例如，基因組信息共享，藥物遺傳學的臨床應用等。

其次，還要考慮個人利益、社會利益以及宗教因素與科學發展之間的平衡。對這些因素的忽視會導致歧視和倫理偏見，并加劇文化和宗教差異。相關條例應保護所有人的尊嚴，使其不遭受歧視、污蔑和隱私泄露，并提供基因數據利用的便利條件。精準醫學需要從根本上對生命倫理原則進行評價和借鑒，并制定適宜的倫理準則。

最后，精準醫學中的倫理決策應該是日常的、個性化的。筆者建議建立一個完整的倫理框架體系以解決精準醫學的倫理挑戰。這一體系可以納入精準醫學的研發和臨床應用中并通過考慮價值觀及其對決策和研究的影響來解決倫理挑戰。

3 結語

全球正在圍繞精準醫學展開競爭，不斷深入研究精準醫學理論和基因技術，新的倫理挑戰和社會挑戰也與之而來。作為回答“醫學新方法可不可以開展”的倫理學，更是應當作為首要解決的問題。我國對相關倫理問題的規定均散落在不同政策規定中，相關要求的操作流程較為模糊，具體工作實施主要依賴倫理委員會的理解和判斷，無法為精準醫學的發展保駕護航。因此，我國迫切需要建立一個完整的倫理框架體系以指導精準醫學的研究和臨床應用。該體系的建立雖不能完全套用上述文章內容，但也可以在考慮我國國情、傳統文化及道德倫理觀念的前提下，充分借鑒，并在我國學術界以及社會各界共同努力下，實現精準醫學研發和臨床應用上的趕超。