實施精準醫學：倫理挑戰*

Diane M Korngiebel，Kenneth E Thummel，Wylie Burke著，張 晶編譯，吳一波審校

前言

藥物基因組學(Pharmacogenomics, PGx)研究表明不同個體對不同藥物產生不良反應的可能性各不相同，而針對不同的患者基因類型采取更個體化的藥物，才能使患者最大限度上受益。目前藥物基因組學在分子病理學和靶向癌癥治療領域進展較快，雖然藥物基因組學研究轉換到臨床速度緩慢，但將診斷與治療結合起來的干預對腫瘤患者受益匪淺。如乳腺患者一旦診斷為HER2受體陽性，治療干預即采用曲妥單抗這種抗癌藥物。盡管如此，精準醫學依舊需要克服很多挑戰才能實現，需要分析更多的癌癥基因組，設計更多的臨床實驗和臨床前測試。

遺傳性癌癥風險的檢測對基因組研究同樣具有重大意義。通過癌癥遺傳學基因檢測可以發現與這些癌癥綜合征相關的基因，識別處于危險中的個體，繼而提供一系列預防性干預措施。例如XRCC4的隱性錯義突變rs3734091(p.Ala247Ser)會增加乳腺癌(尤其是三陰性乳腺癌)的發病率、林奇綜合癥會增加患結直腸癌的患病風險等遺傳學現象。通過癌癥遺傳學基因檢測可以發現與這些癌癥綜合征相關的基因，識別處于危險中的個體，繼而提供一系列預防性干預措施。對于遺傳性癌癥風險的研究正在積極推進中，隨著時間的推移，檢測出與癌癥風險相關的其他基因的幾率將大大增加。

但在實際落實過程中，因為未能以合適的方式進行臨床試驗，大約只有6%的符合條件的患者將從證據充分的基因組檢測中受益。因此，要讓精準醫學真正造福患者，就要強調實施過程的科學性。實現這一目標的倫理挑戰來源于以下四個方面：證據差距、臨床決策、患者需求和醫療保健水平的差異。

1 解決證據差距問題

1.1 足以被引入新的精準醫學研究的證據

通常情況下，即使大規模臨床試驗已經取得積極成果，我們也很難將其作為用于支持特定臨床革新的有力證據。雖然臨床醫生和醫療保健系統也將研究人群與患者的患病程度納入考慮范圍，但事實上，針對臨床試驗的干預措施相對較少，并且這些措施也很少用于新的診斷測試。與此同時，有些證據雖然質量較低(包括觀察數據和機制研究數據等)，但也可為藥物基因組學等新技術提供相對可信的數據。因此，實施精準醫學的首要倫理挑戰是如何確定證據已經足夠確切可信，以及何時能夠引進臨床診療的問題。影響現有證據納入臨床引進范疇的相關因素有：預計收益的范圍、替代療法的存在、潛在危害的性質和范圍以及證據的總體質量等。例如，硫代嘌呤甲基轉移酶(Thiopurine Methyltransferase, TPMT)檢測能夠鑒別出可能對硫嘌呤有不良血液學反應的個體，但這一測驗從未在對照試驗中進行過前瞻性檢測。即便如此，這一證據依然十分有益：對白血病臨床試驗的回顧性分析表明，TPMT基因型是預測威脅生命的血管收縮的重要因子。這一點也成為建立兒童白血病治療的TPMT檢測方案的公認證據，即可以通過限制攜帶風險型基因的人攝入硫嘌呤的劑量來預防白血病的發生。

但也有反例存在，例如，盡管已有了嚴格的臨床試驗數據，但鑒定需要的低劑量華法林的個體試驗仍存在爭議，其原因是在檢測是否能帶來臨床效益的問題上，這一試驗結果一直存在分歧。在這種情況下倫理問題為：為了保證臨床實踐指導方針的合理性，如何確保現有證據確立程序的科學性——即這些證據是否是經過科學判斷和適當的方式作出的。此時關鍵要做到：在收集和審查證據時，保證以系統的方式、可重現(即可以追溯證據演變的每一步驟)的過程進行、重點考察某一臨床推薦的效度與支持它的證據水平是否匹配以及在整個過程充分考慮所有利益相關者的觀點和偏好等。醫學研究所的報告已經提供了一些思路：它概述了可靠的臨床實踐指南的特點，強調了這些程序問題以及避免指南委員會成員之間利益沖突的重要性。此外，評估臨床實踐指南的證據還應在考慮到其中的背景后采用一定的干預措施，因為許多系統和患者變量也可能會影響測試的效用和部署。例如，在癌癥遺傳學中，篩查服務或其他預防措施的可及性將在檢測的臨床應用中發揮核心作用。患者的健康素養(包括熟練地使用信息技術)和社會支持、網絡質量等其他因素對實現期望的臨床目標也起著關鍵作用，在實踐指南中可能更為重要。

1.2 當證據有限時采取行動

當只有有限的證據支持一個具有較高發展潛力的新測試的使用時，可以考慮引入一種可持續收集證據的測試，例如實際的臨床試驗等。最近在美國國家醫學院醫學研討會總結中描述的有效性實施研究中，引入了一種新的精準醫學測試，它提出了較低甚至是過低的允許創新的證據門檻，因此臨床醫生和政策制定者需要權衡干預措施的潛在益處，以避免可能出現的意想不到的不良后果。研究干預的有效性和實施過程的混合方法也為精準醫學的實施帶來了新的希望，它不僅注重實施過程的科學性和衛生保健知識的宣傳，還進一步提出關于知情同意的問題，并且指出在干預措施表現不佳時應當取消計劃的實施。

2 支持臨床決策

2.1 臨床醫生和患者的共同決策

隨著新的測試進入臨床實踐，對臨床醫生和患者的選擇給予適當支持也成為了一個倫理問題。任何干預的適當使用都必須在基于患者的基本情況、共同發病狀況和對生活質量有影響的社會因素的條件下進行，不同的患者類型也許患的是同一種病，但所作出的臨床決策也不盡相同，例如約15%的TNBC患者攜帶BRCA1/2突變，這類突變與DNA同源重組修復機制的損傷有關，蒽環類聯合紫杉醇類藥物為基礎的化療是TNBC輔助治療的有效方案，而轉移或局部復發進展的TNBC則對鉑類藥物較為敏感；對于HER2(+)的早期乳腺癌，雙靶向治療(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)是基石。

但在實際中臨床工作中很難找到一種普遍適用的正確檢測方法。臨床醫生在了解關于該試驗的信息之后，最好以易于理解的方式，闡明支持這一試驗使用的證據的強度、潛在的危害和備選方案等。在實施過程中，臨床醫生應當向患者提供指導，以確保患者基于現有的最佳證據作出明智的決定，同時，也要承認現有的最佳證據可能存在重大缺陷。這種方法可以用來支持臨床醫生和患者之間的共同決策。

2.2 臨床決策支持工具在電子健康檔案系統中的應用

支持臨床創新的一個重要發展是在電子健康檔案(Electronic Health Records，EHR)中使用臨床決策支持工具。這些工具在為臨床醫生提供支持的同時，也可向患者提供支持，還會提出有關可用試驗選擇范圍以及構建方式的問題。目前正在測試中的決策支持工具的典例是范德比爾特大學的“PREDICT”項目和“DIGITizE”項目。“PREDICT”項目旨在將藥物基因組信息納入決策，而“DIGITizE”項目則為對阿巴卡韋和硫唑嘌呤敏感的變體患者創建了決策支持準則。這兩個項目的工作原則并不是在明確規定了全部可能情形的條件下制定的，沒有考慮到電子翻譯轉換時可能產生的不同選擇結果。例如，臨床實踐指南應該提供消歧指導，以便其后續工作的適當部署。同時，后續的操作可能包括患者偏好與臨床醫生決策的覆蓋選項，因此準則制定者還應該考慮電子決策支持應該在何時適應患者和醫生之間的共同決策，而非人為地強迫其進行離散選擇。這些技術需要經過具體的考量，以便針對不同的情況測量時做到合理普適，并且能夠通過不同的電子健康檔案系統進行調整。如果不考慮制定廣泛適應的臨床實踐指南，就意味著農村地區的小型診所、社區診所等基層醫療衛生機構可能無法將指南或決策支持納入他們的電子健康檔案系統。而這些診所的服務人群往往要比大型學術醫療中心的服務人群更加趨于多樣化，這樣的漏洞有可能將這些人群排除在基因組醫學的健康裨益之外。

3 患者需求

3.1 加強患者對精準醫學的理解和所提出的干預意見

患者需要了解精準醫學和其替代方案存在的潛在結果和后續治療建議，從而做出精準醫學測試的知情選擇，因此應當加強針對患者的精準醫學教育。除了更具體的信息、具體的精準醫療干預措施之外，還應當第一時間考慮患者和臨床醫生的現實情況。由于患者對癌癥預防的認識和接受程度可能不同，或者由于精準醫學檢測的差異而推薦實施的其他措施也不盡相同，因此所使用的患者教育模式需要適應不同的患者群體。對患者的教育需要針對不同的媒體平臺開發相應的信息輔助工具，并且考慮到患者的健康素養水平和可接受的形式等，輔以一系列范例和插圖，以便針對具體的患者需求量身定制信息輔助工具；否則，將會在無意中導致精準醫學繞過某些需要到達的患者群體。

3.2 支持家庭溝通和延伸

當一項精確醫學測試確定了家庭成員具有某種的風險時，就會出現另一個倫理問題，即其他人親屬是否具有同種風險。例如，一個結直腸癌患者診斷為林奇綜合征，這一診斷結果可能對患者復發癌癥的風險有所影響，但同時也為患者家屬提供了一個重要的預防機會：一級親屬有50%的機會遺傳這種疾病，如果他們意識到自己的患病風險，就可以從預防性結腸篩查中獲益，從而實現早發現、早診斷、早治療。臨床醫生和衛生保健系統有責任及義務告知患者這一家庭風險，然而，這一責任到底能延伸到什么程度，仍然是一個值得商榷的問題。如果患者被告知通知家人的重要性，那么他或她可能會承擔這項義務。然而，若沒有醫療保健系統的幫助，許多患者則不可能履行這項責任。

4 解決醫療差距問題

精準醫學測試需要考慮的一個重點因素是新的測試可能會加劇醫療保健差距。人類的大多數基因數據來自北歐的個體祖先，而不同人群遺傳變異的流行程度不同，再加上現階段對白人群體的研究較多，不僅會導致人們對于疾病的認知偏差，也會導致“治療差異”的產生。缺乏來自不同人群的證據也類似，它與癌癥遺傳學的不確定結果出現的可能性相關。例如，在對遺傳性乳腺癌和卵巢癌的檢測中，少數民族婦女比歐洲血統的婦女更有可能得到顯示“未知臨床意義的變體”的檢測結果。這一結果反映了這樣一個事實：乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的變異非常頻繁，當發現一個新的變異時，很難將其定性為致病變異或正常良性變異。為了從精準醫學中獲得更公平的利益，應當優先考慮解決這一證據差距的研究，即研究如何在小型或農村診所和醫院實施臨床創新，這對于為每個人建立獲得精準醫學好處的途徑也至關重要。而在學術醫學中心和大型衛生系統中進行研究和實施則更便利，在這些系統中，已經進行過的研究過程可以作為基因組醫學的模板。相比之下，在資源貧乏或地理偏遠的診所實施基因組醫學可能需要對部署的干預措施進行重大調整，制定新的結果措施，并提供一些在正常情況下必要的資源(例如通過遠程醫療獲得遺傳學專業知識等)。

5 結束語

藥物基因組學和癌癥易感性試驗從實驗室到臨床的轉變過程涉及到諸多選擇，從支持精準醫學研究的公平分配到提供信息支持臨床醫生與患者共同決策，每個選擇都具有倫理方面的影響。由于精準醫學證據仍在不斷演變，而且這些證據通常比較有限，那么政策制定者就需要考慮何時以及如何引入精準醫學測試。而隨著時間的推移，各種影響性因素可能也在不斷發生改變，但如果測試與收集到的數據相關聯，那這些數據就可以降低測試結果的不確定性，所以及時實施有前景的新測試是有益的。但是，要注意的一點是，當所預見的一些新的測試不能達到預期結果時，必須及時解除執行的指令，以防給患者帶來進一步的傷害。

對精準醫學而言，關注系統和利益相關者的需求也同樣重要，應制定同時顧及供應商和患者的決策工具和符合當地實際能力的實施計劃。這些問題需要在干預下創建和實施，需要在結果測量過程中持續考慮并且全部執行，同時還要尋找機會改善所有患者(包括歷史上受醫療服務不足的患者)的診療過程和健康產出。