運動干預對骨Ⅰ型膠原蛋白含量的影響

陳祥和

(揚州大學體育學院，江蘇 揚州 225127)

骨質疏松是以骨量減少、骨組織微細結構退化(表現為骨小梁結構破壞、變細、變薄和斷裂)等為主要特征，導致骨脆性增加且易骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。而膠原蛋白(尤其是Ⅰ型膠原蛋白)作為骨中主要調控蛋白和有機質組分，其為鈣、磷等礦物質沉積提供有利條件，促進骨形成，改善骨質疏松[2]。研究證實， 轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β) /骨形態發生蛋白(Bone morphogenetic proteins,BMPs)、Hedgehog、Notch等信號途徑和關鍵因子促進成骨細胞(Osteoblast,OB)分化產生及骨形成，使得Ⅰ型膠原蛋白合成增加，改善骨代謝。而運動作為改善骨代謝的有效手段，其可通過促進骨中Ⅰ型膠原蛋白合成來改善骨代謝或骨質疏松[3]。但目前探究Ⅰ型膠原蛋白在運動改善骨質疏松中作用及機制的研究較少。

1 骨質疏松及其產生原因概述

骨質疏松的發生與峰值骨量、骨丟失速度密切相關，而其細胞學基礎與破骨細胞(Osteoclast,OC)與OB之間骨代謝平衡紊亂有關[4]。當OC主導的骨吸收增加而OB主導的骨形成被抑制時，將導致骨質疏松發生[5]。研究證實，影響骨質疏松發生的因素主要有:(1)激素分泌紊亂，如雌激素、糖皮質激素等；(2)白細胞介素-1 (Interleukin-1,IL-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、巨噬細胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor,M-CSF)等細胞因子表達變化；(3)胃納差，進食減少，營養素缺乏[6]。骨質疏松發生的影響因素較多，還包括種族/民族、家族病史、運動史、骨結構體重、疾病、生活方式等。

2 I型膠原蛋白在骨質疏松中的作用

Ⅰ型膠原蛋白中的羥基脯氨酸是運輸鈣到骨細胞的工具，利于鈣、磷等沉積，增加骨量[7]。研究表明，如果骨中Ⅰ型膠原蛋白較少，即使補充再多鈣質對防治骨質疏松作用也甚微[8]。去卵巢小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白纖維排列紊亂，其結構與正常纖維相比發生較大變化，直徑變小，引起骨質疏松[9]。在人體中，骨質疏松受骨基質中Ⅰ型膠原蛋白轉錄后調節，即交聯穩定和膠原蛋白羥化[10]。飲食中攝取較多水解Ⅰ型膠原蛋白可提高OB活性，有助于骨量增加并且水解Ⅰ型膠原蛋白在骨重塑和增加股骨皮質區外部直徑中起到重要作用[11]。Banse等[12]認為，人體腰椎骨中的戊糖素和比二酚胺(PYD)量與骨小梁微細結構密切相關，含有低戊糖素和高PYD量的椎體所擁有的骨小梁較薄，與此相反，含戊糖素和PYD較多的椎體，其骨小梁較厚。分子間交聯和膠原蛋白機械強度亦密切相關，任何降低都會引起膠原纖維穩定性降低，造成骨生物力學性能下降[13]。以上研究表明，Ⅰ型膠原蛋白表達變化是調控骨質疏松發生的重要原因。

3 運動對骨質疏松的影響及其機制

運動作為影響骨代謝的重要手段，其促進骨形成并抑制骨吸收，改善骨質疏松，這已被很多研究所證實，在此不多贅述。而研究證實，調控骨代謝的信號途徑較多，包括TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog等[14]。并且很多關鍵因子在此過程中也具有重要的調控作用，如microRNAs、AP-1、c-Jun、C-fos等[15]。以上信號途徑或關鍵因子的表達變化，可通過激活下游靶基因表達，促進骨中有機質合成，使得鈣、磷等礦物質沉積，增加骨量，改善骨組織形態結構[16]。研究證實，運動通過調控TGF-β/BMPs等途徑或AP-1等關鍵因子激活或表達，從而影響骨代謝[17]。目前國內外體育科學領域內，有關運動影響骨質疏松及其調控機制的研究較多。

4 Ⅰ型膠原蛋白在運動改善骨質疏松中的作用

當運動刺激在骨的承受范圍內時，骨中微管系統可將力學信號轉換為化學信號，促進OB合成Ⅰ型膠原蛋白[18]。運動對骨的力學刺激可改善骨代謝和骨質疏松。Macedo AP 等[19]認為，8周負重跑臺訓練后，去卵巢大鼠股骨遠端骨密度(Bone mineral density,BMD)顯著升高。Shimano RC等[20]對5月齡去卵巢大鼠進行11周中等強度跑臺訓練后，其骨組織形態結構及骨生物力學特性顯著改善。人體研究亦證實，中等強度跑步可顯著改善老年女性的骨質疏松[21]。證明，運動提高BMD和骨組織形態結構，改善骨代謝和骨質疏松。

Ⅰ型膠原蛋白作為骨中主要有機質，是主要鈣化作用細胞外基質蛋白，其在骨形成中具有重要作用[22]。而運動對骨代謝的影響主要是通過調控骨中Ⅰ型膠原蛋白表達來實現。García-Hoyos M等[23]研究發現，12周跑臺訓練促進小鼠脛骨中Ⅰ型膠原蛋白合成，改善BMD和骨組織形態結構。Nevzorova VA等[24]研究證實，8周抗阻訓練C57BL/6小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白含量增加，增加BMD。Salem等[25]研究表明，8周游泳運動影響小鼠骨膠原蛋白網絡性能。研究發現，運動訓練組馬駒血清中Ⅰ型膠原蛋白降解產物顯著升高，為持續運動促進骨轉換提供了理論依據，同時，運動組骨Ⅰ型膠原蛋白形成標志物Ⅰ-型膠原蛋白羥基肽(PICP)血清濃度水平明顯高于對照組[26]。結果表明，運動促進骨中Ⅰ型膠原蛋白合成，改善骨代謝。

適宜的運動方式和強度對骨產生有利刺激，有助于骨中Ⅰ型膠原蛋白代謝，改善骨健康[27]。但運動方式或強度不適宜，超過機體承受能力，將導致Ⅰ型膠原蛋白代謝紊亂，對Ⅰ型膠原蛋白含量和其在骨中分子結構產生負影響[28]。研究表明，Ⅰ型膠原蛋白突變產生或正常Ⅰ型膠原蛋白量減少會導致骨骼結構異常。而對幼齡期馬駒進行大強度訓練后，發現其血清水平CTx1(膠原蛋白分解代謝指標)與基礎值相比明顯升高，CPⅡ(Ⅱ型膠原蛋白合成標志物)與基礎值相比顯著下降[29]。

5 運動通過Ⅰ型膠原蛋白在改善骨質疏松中的分子機制

運動促進Ⅰ型膠原蛋白合成，進而改善骨代謝和骨質疏松。然而，運動影響骨中Ⅰ型膠原蛋白的分子機制尚不清晰。目前體育科學領域內，有關運動影響骨中Ⅰ型膠原蛋白合成的研究較少。陳祥和等[30]研究發現，8周下坡跑訓練通過上調COL1mRNA表達可顯著促進小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白表達，使得BMD升高。García-Hoyos M等[23]研究證實，8周自主跑輪運動顯著促進大鼠脛骨中Ⅰ型膠原蛋白的mRNA表達和蛋白合成。然而，Ⅰ型膠原蛋白由OB合成，調控OB分化及骨形成的信號途徑或關鍵分子較多，如TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等。研究證實，以上信號途徑或關鍵因子的激活或上調可顯著促進OB分化及骨形成，而OB骨形成增強，亦會促進Ⅰ型膠原蛋白合成[16]。而運動不僅可促進Ⅰ型膠原蛋白表達，亦可激活骨中TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號途徑或關鍵因子。既然運動可激活以上信號途徑或關鍵因子表達，又可促進OB合成表達Ⅰ型膠原蛋白，改善骨代謝。那么，推測運動促進Ⅰ型膠原蛋白合成從而改善骨代謝的分子機制與TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號途徑激活或關鍵因子表達密切相關。因為，Gordeladze JO研究證實，8周跑臺顯著激活C57BL/6小鼠骨中TGF-β/BMPs信號途徑，從而改善骨量和骨組織形態結構[17]。徐萍等[31]研究發現，6周跑臺訓練激活大鼠骨中miRNA-28和Notch信號途徑。Gordeladze JO等[32]研究證實，運動可激活小鼠骨中Hedgehog途徑，從而上調靶基因Runx2、Osx、Col1、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)等表達，改善骨組織形態結構。并且以上信號途徑或關鍵因子通過上調下游靶基因(Runx2、Osx、Col1等)表達，促進OB分化及其骨形成，使得Ⅰ型膠原蛋白表達增加，改善骨組織形態結構。

6 問題與展望

骨量減少且骨組織形態結構退化會導致骨質疏松發生。研究發現，適宜運動訓練使骨中Ⅰ型膠原蛋白合成增加，促進鈣、磷等無機鹽沉積，改善骨質疏松。且其分子機制與運動激活TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號途徑或關鍵因子表達，促進OB合成Ⅰ型膠原蛋白密切相關。目前有關運動-Ⅰ型膠原蛋白-骨質疏松三者相互影響的研究較少，仍存在較多不清晰之處，如：除TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等途徑或關鍵因子外，是否還存在其他途徑或關鍵因子在運動改善骨質疏松過程中起重要調控作用；Ⅰ型膠原蛋白在運動改善骨質疏松中的分子調控機制網絡尚不清晰；不同運動對Ⅰ型膠原蛋白表達的作用是否一致；不同運動在進行訓練時應持續多長時間，才能達到最佳訓練效果；雖然Ⅰ型膠原蛋白在骨中占絕大多數，但其他膠原蛋白是否也在運動改善骨質疏松中扮演重要角色，其分子又是什么，等等。相信以上問題的解決對于了解Ⅰ型膠原蛋白及其它膠原蛋白在骨中的生物學作用及其分子機制和運動改善骨質疏松等將提供一定的理論依據，并可對其分子調控網絡進行完善。