ω-3魚(yú)油脂肪乳在腸內(nèi)和腸外營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用

侯丹平，韓 軍，王正平

(聊城大學(xué)生物制藥研究院，山東聊城 252000)

脂肪乳在為機(jī)體供能的同時(shí)，還提供必需脂肪酸，在營(yíng)養(yǎng)支持治療中起著重要作用。

1 脂肪乳的種類(lèi)

1.1 大豆油脂肪乳

20世紀(jì)60年代初，以大豆油為基礎(chǔ)的脂肪乳劑問(wèn)世，腸外營(yíng)養(yǎng)的構(gòu)成轉(zhuǎn)變，結(jié)束了臨床上主要以高滲葡萄糖為非蛋白質(zhì)能量的靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用，出現(xiàn)了真正意義上的腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)。臨床應(yīng)用脂肪乳劑的意義在于它可以提供必需脂肪酸和能量，提供脂溶性維生素，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和人體脂肪組織的穩(wěn)定。英脫利匹特是首個(gè)上市的大豆油脂肪乳，至今已經(jīng)有50多年的臨床應(yīng)用，它的耐受性最好，廣泛應(yīng)用于各種需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者。但是在應(yīng)用中也出現(xiàn)了不良反應(yīng)，比如危重病人的過(guò)度炎癥反應(yīng)和嬰幼兒、長(zhǎng)期用藥患者的肝功能紊亂的發(fā)生，其主要原因是脂肪酸的配比不合理，ω-6和ω-3脂肪酸的比例達(dá)7∶1，在這個(gè)比例下容易產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，而且由于脂肪酸不飽和程度高，脂質(zhì)易氧化[1]。另外，因?yàn)橹参镧薮己扛?，容易造成代謝異常，導(dǎo)致肝功能的紊亂[2]。

1.2 橄欖油脂肪乳

橄欖油脂肪酸組成的最大特點(diǎn)是含高單不飽和脂肪酸—油酸(55%～83%)，同時(shí)，橄欖油的天然維生素E的含量也高，但天然植物甾醇的含量低，這樣的特點(diǎn)使得油脂穩(wěn)定性增強(qiáng)，抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力顯著增強(qiáng)；油酸代謝過(guò)程對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)不產(chǎn)生影響，代謝中性；低植物甾醇含量，能夠避免肝功能紊亂的發(fā)生[3]。

克林諾是橄欖油脂肪乳注射液的代表，含有80%的橄欖油和20%的大豆油，富含單不飽和脂肪酸ω-9，臨床應(yīng)用中適用于長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者以及肝功能障礙、嬰幼兒和老人的腸外營(yíng)養(yǎng)治療。它能夠提供充足的能量和必需脂肪酸，長(zhǎng)期用藥的安全性高，可以有效保護(hù)肝臟功能不受損傷。

1.3 魚(yú)油脂肪乳

20世紀(jì)80年代中出現(xiàn)了以魚(yú)油為主要原料的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，與大豆油來(lái)源的產(chǎn)品比較，這類(lèi)產(chǎn)品具有抑制炎性反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)控免疫狀態(tài)的特殊功能[4-5]。魚(yú)油是ω-3多不飽和脂肪酸的主要來(lái)源，ω-3脂肪酸的主要成分EPA和DHA具有構(gòu)成細(xì)胞膜并具有膜穩(wěn)定和免疫調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)[6-7]。

ω-3脂肪酸是人體必需脂肪酸，在人體中無(wú)法合成，而且在代謝過(guò)程中能夠產(chǎn)生抗炎因子。因此，魚(yú)油的應(yīng)用十分廣泛，主要分為飼料、食品、保健食品和臨床(魚(yú)油脂肪乳)四個(gè)領(lǐng)域。

尤文是首個(gè)功能性脂肪乳注射液，可提高ω-3脂肪酸的含量，調(diào)節(jié)體內(nèi)ω-6與ω-3脂肪酸的比例；ω-3多不飽和脂肪酸代謝速率快，而且能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝；同時(shí)，魚(yú)油不含植物甾醇成分，可以有效避免肝功能的損傷[5]，是創(chuàng)傷、敗血癥及其他危重癥患者有效的能量來(lái)源。作為輔助治療型藥物調(diào)節(jié)重癥患者的炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用中常與其他上市的脂肪乳聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到提高機(jī)體免疫力、降低感染發(fā)生率的目的。

1.4 SMOF脂肪乳

SMOF脂肪乳即30%大豆油、30%中鏈油、25%橄欖油和15%魚(yú)油，實(shí)現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)平衡、脂肪酸比例平衡以及機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)最佳狀態(tài)。主要的應(yīng)用包括應(yīng)激狀態(tài)(術(shù)后、創(chuàng)傷、敗血癥、高炎癥狀態(tài))下的腸外營(yíng)養(yǎng)支持，肝功能障礙、嬰幼兒和老人腸外營(yíng)養(yǎng)治療，是長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持以及常規(guī)腸外營(yíng)養(yǎng)支持的患者非常理想的選擇。

1.5 營(yíng)養(yǎng)脂肪乳的發(fā)展趨勢(shì)

營(yíng)養(yǎng)脂肪乳已經(jīng)發(fā)展到了第三代脂肪乳，即以功能性植物油脂和魚(yú)油為主要供能物質(zhì)，充分改善之前的脂肪乳存在的脂肪酸配比不合理、促炎癥反應(yīng)、免疫抑制以及脂質(zhì)過(guò)氧化的缺點(diǎn)，使得脂肪酸的配比更加合理；ω-3多不飽和脂肪酸含量較高；高含量的天然抗氧化物質(zhì)以及針對(duì)特定疾病的腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

第一代脂肪乳以傳統(tǒng)脂質(zhì)為供能物質(zhì)，如大豆油、紅花油，能夠提供能量、脂溶性維生素以及必需脂肪酸，但是其脂肪酸配比不合理，容易產(chǎn)生促炎因子，促進(jìn)炎癥的發(fā)生；第二代脂肪乳選用的是中性脂質(zhì)，如中鏈油(通常從椰子油或棕櫚油中提取)、橄欖油，這些脂質(zhì)的植物甾醇含量低，可以有效避免肝功能紊亂的發(fā)生，也可以有效避免脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的發(fā)生。第三代脂肪乳是充分利用中國(guó)傳統(tǒng)藥食兩用的脂質(zhì)為營(yíng)養(yǎng)底物的組成和代謝優(yōu)勢(shì)，提供能量和必需脂肪酸，實(shí)現(xiàn)脂肪乳由單一作用向多功效的轉(zhuǎn)變，因而具有免疫和炎癥調(diào)節(jié)作用以及針對(duì)不同疾病的特殊新型功能性脂肪乳將是未來(lái)脂肪乳產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)。

2 脂肪乳中脂肪酸的特點(diǎn)

2.1 脂肪酸的分類(lèi)

多不飽和脂肪酸(PUFA)可分為ω-3、ω-6、ω-7和ω-9四個(gè)家族，其中，ω-3族主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等[8]，而EPA具有降血壓、預(yù)防冠心病、消除疲勞、預(yù)防腦血栓和動(dòng)脈粥樣硬化以及抗癌等生理活性，在預(yù)防心血管疾病的食品中被廣泛應(yīng)用；DHA能夠顯著地促進(jìn)嬰幼兒的智力發(fā)育、改善大腦機(jī)能、提高記憶力，在嬰幼兒益智食品中廣泛添加。

動(dòng)物脂肪和植物脂肪是ω-6的主要來(lái)源，能夠給細(xì)胞提供能量，并且是細(xì)胞膜的組成部分，但是其主要衍生物花生四烯酸在細(xì)胞內(nèi)脂氧化酶和環(huán)氧化酶的作用下，能夠產(chǎn)生一系列的促炎因子，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生，抑制免疫功能，對(duì)人體不利。

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，已有大量的研究使用ω-3脂肪酸來(lái)預(yù)防心血管疾病(CVDs)和相關(guān)的并發(fā)癥[9-11]。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明富含ω-3脂肪酸的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑對(duì)各種疾病的治療作用[12-14]。

2.2 ω-3多不飽和脂肪酸的作用

研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸具有增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，阻斷過(guò)度的炎性反應(yīng)，減少全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)和各種感染性并發(fā)癥的發(fā)生，抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用[15]。魚(yú)油脂肪乳可以通過(guò)直接和間接方式來(lái)改變炎癥的表達(dá)途徑，從而有助于削弱過(guò)度的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和改善免疫功能。膳食中添加富含魚(yú)油的營(yíng)養(yǎng)元素對(duì)免疫功能和炎性疾病的治療作用已有大量臨床研究的證實(shí)。另外，EPA和DHA還可以改變T淋巴細(xì)胞細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分和細(xì)胞功能，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而影響細(xì)胞的免疫功能[16]。

近年來(lái)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)營(yíng)養(yǎng)脂肪乳的應(yīng)用越來(lái)越多，逐漸得到重視。目前，臨床上常用的營(yíng)養(yǎng)脂肪乳中所含的多不飽和脂肪酸大多來(lái)源于大豆提取物，而ω-3多不飽和脂肪酸的成分相對(duì)較少，使其在體內(nèi)的比例失調(diào)。ω-3多不飽和脂肪酸的缺乏可引起生長(zhǎng)遲緩、視力下降和神經(jīng)癥狀等器官組織受損，并可引起機(jī)體免疫功能和炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)紊亂的發(fā)生。

許多臨床資料也表明，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)使用富含ω-3多不飽和脂肪酸的魚(yú)油代替營(yíng)養(yǎng)配方中的ω-3多不飽和脂肪酸，可以降低創(chuàng)傷發(fā)生率以及感染后病人的代謝率，同時(shí)減少蛋白質(zhì)的消耗，改善機(jī)體的免疫功能[17-20]。近年來(lái)，富含多不飽和脂肪酸的功能性植物油以及含有ω-3多不飽和脂肪酸的魚(yú)油脂肪乳產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)以及其在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。

3 魚(yú)油脂肪乳的作用

3.1 抗炎作用

魚(yú)油脂肪乳可降低機(jī)體的炎性反應(yīng)和感染發(fā)生率，維持肝臟的正常代謝功能，有利于患者的術(shù)后康復(fù)。李俊偉等[21]研究表明，魚(yú)油脂肪乳能夠減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，從而降低患者的炎性細(xì)胞因子水平。鄒秀麗等[22]研究表明，全腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)聯(lián)用ω-3魚(yú)油脂肪乳可降低SIRS患者的炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1和IL-6的釋放，阻止SIRS向MODS的轉(zhuǎn)化，從而減少M(fèi)ODS的發(fā)生率，并縮短重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者的住院時(shí)間。邵偉等[23]研究表明，應(yīng)用ω-3多不飽和脂肪酸可使嚴(yán)重腹腔感染病人的血清炎性介質(zhì)表達(dá)降低，從而改善預(yù)后。ω-3多不飽和脂肪酸不僅能使血清TNF-α、IL-6水平下降，而且還能影響IL-10的釋放，最終產(chǎn)生的綜合效應(yīng)是能夠更快地降低IL-6/IL-10值。吳海鷹等[24]研究表明，魚(yú)油脂肪乳能夠提高膿毒癥患者的機(jī)體免疫功能，保持促炎因子和抗炎因子的平衡，并改善患者的預(yù)后。

3.2 改善腫瘤患者的免疫功能

惡性腫瘤患者免疫功能的下降是造成感染和死亡的重要因素。楊洋等[25]研究表明，魚(yú)油脂肪乳在惡性腫瘤危重癥患者圍手術(shù)期中的應(yīng)用是有益的，魚(yú)油脂肪乳可以調(diào)節(jié)惡性腫瘤術(shù)后重癥患者的免疫功能，對(duì)腫瘤患者術(shù)后的免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用，降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率。鄭偉等[26]研究表明，靜脈注射魚(yú)油脂肪乳可改善結(jié)直腸惡性腫瘤患者的免疫狀態(tài)，降低圍手術(shù)期患者的炎癥反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。

在食管癌患者術(shù)后康復(fù)過(guò)程中，給予ω-3多不飽和脂肪酸具有符合生理需求、安全、簡(jiǎn)便、有效等優(yōu)點(diǎn)。肖鋒等[27]研究表明，在食管癌患者術(shù)后康復(fù)治療過(guò)程中添加魚(yú)油脂肪乳可以有效地提高患者的免疫力，從而有效地調(diào)控炎性反應(yīng)，阻斷向 SIRS 和 MODS 的轉(zhuǎn)化，有利于患者的快速康復(fù)，為患者后續(xù)的綜合治療打下良好的基礎(chǔ)。劉鑫等[28]研究表明，胃腸道腫瘤患者術(shù)后早期應(yīng)用ω-3魚(yú)油脂肪乳能夠改善患者的細(xì)胞免疫功能，抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者的術(shù)后康復(fù)。

惡性腫瘤患者在化療后存在食欲不振、消化不良以及不同程度的肝功能損傷現(xiàn)象，接受化療后，整個(gè)機(jī)體的代謝和免疫功能處于較低水平，此時(shí)進(jìn)行一定的營(yíng)養(yǎng)支持有助于胃腸道功能的恢復(fù)。王鵬飛[29]的研究表明，患者肝、腎等重要器官功能和血脂水平在使用魚(yú)油脂肪乳后均無(wú)異常，而且患者均未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，說(shuō)明靜脈使用魚(yú)油脂肪乳是安全的，而且可耐受性良好。

3.3 改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況

朱新華等[30]研究表明，在腸外營(yíng)養(yǎng)液中添加魚(yú)油脂肪乳，能夠改善胰十二指腸切除手術(shù)患者機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，降低感染并發(fā)癥，有利于患者的術(shù)后康復(fù)。這可能與魚(yú)油脂肪乳可以增加肝臟血流灌注，改善肝臟的微循環(huán)和降低腸道炎性反應(yīng)等有關(guān)。

Koch等[31]通過(guò)觀察使用不同脂肪乳的手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)，魚(yú)油脂肪乳可以明顯減少并發(fā)癥的發(fā)生，減少術(shù)后抗生素的用量以及明顯縮短ICU入住時(shí)間和總住院天數(shù)。戴幼竹等[32]研究表明，魚(yú)油脂肪乳在治療急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的過(guò)程中有一定的保護(hù)作用，可以明顯降低ARDS早期患者的血D-乳酸和降鈣素原(PCT)水平，減少呼吸機(jī)的使用時(shí)間和ICU停留時(shí)間，改善患者的預(yù)后。而且魚(yú)油脂肪乳對(duì)ARDS早期應(yīng)用有明顯的輔助治療作用。胰十二指腸切除手術(shù)后，評(píng)價(jià)患者肝功能最重要的指標(biāo)是膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶的變化。有研究證明，營(yíng)養(yǎng)支持中添加魚(yú)油脂肪乳可改善機(jī)體的肝代謝水平，減少肝內(nèi)脂肪的堆積，保護(hù)肝功能[33]。魚(yú)油脂肪乳的代謝產(chǎn)生大量的前列環(huán)素(PGI2)，起到擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用，從而改善肝臟的微循環(huán)，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)[34]。

4 結(jié)論

魚(yú)油脂肪乳因其獨(dú)特的ω-3多不飽和脂肪酸的抗炎、提高免疫力等作用，其臨床應(yīng)用越來(lái)越受到重視與認(rèn)可。目前，市面上的脂肪乳大多都是通過(guò)腸外靜脈注射的方式給機(jī)體功能，而口服或者管伺方式的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用較少，隨著營(yíng)養(yǎng)支持治療理念深入人心，目前根據(jù)患者的實(shí)際情況，腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)得到越來(lái)越多專(zhuān)家的共識(shí)。因?yàn)橹救殚L(zhǎng)期作為藥品管理，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的產(chǎn)品大都來(lái)自華瑞、雅培等跨國(guó)公司，目前中國(guó)市場(chǎng)容量很大，但是市場(chǎng)份額幾乎被跨國(guó)公司壟斷，本土企業(yè)規(guī)模小、技術(shù)落后，話(huà)語(yǔ)權(quán)掌握在壟斷者手中，因此對(duì)于本土企業(yè)來(lái)說(shuō)，要打破這一局面，我們需要掌握配方技術(shù)、乳化技術(shù)(尤其是多組分產(chǎn)品穩(wěn)定性的保證)等核心軟硬件?！?/p>

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