全面無反應量表在重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血預后評估中的應用

趙經緯 羅旭穎 徐 明 石廣志 周建新

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院重癥醫學科，北京 100050)

重癥動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)一般是指世界神經外科醫師聯盟(World Federation of Neurosurgical Societies，WFNS)分級≥ Ⅳ級的aSAH[1-2]；既往的觀念曾認為，此類患者病情危重，預后極差，手術干預的效果也十分有限，故不適于進行外科治療[3-4]。然而，近十幾年來，伴隨著顯微神經外科及神經介入學科的發展，愈來愈多的研究[5-6]顯示手術或(和)介入干預能夠改善部分重癥aSAH患者(24%～50%)的預后轉歸。由此可見，傳統的WFNS分級是無法準確評估重癥aSAH的預后的，尤其是對于那些接受了手術或(和)介入治療的病患[5-6]。究其原因，則主要還是由于WFNS分級是基于格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)的評判系統[7]；而GCS在意識障礙以及病情評估方面均存在明顯缺陷，包括無法準確評估插管患者的語言項目以及缺乏反映腦干功能、呼吸模式的指標等[8]。相較而言，Wijdicks等[9]在2005年提出的全面無反應量表(Full Outline of Unresponsiveness Scale， FOUR)則在設計方面很好地彌補了上述缺陷；而且，近期的相關研究[10-11]亦顯示：在重癥顱腦損傷以及重癥監護病房(intensive care unit，ICU)的患者中，FOUR量表預測預后的準確性極高。那么，相似地，FOUR量表是否也可用于重癥aSAH的預后評估呢？

目前關于FOUR量表應用于aSAH的文獻[10-12]數量十分有限，而且主要關注的還是輕中癥患者。有鑒于此，本實驗擬通過對外科干預(手術和/或介入)后轉入首都醫科大學附屬北京天壇醫院ICU的重癥aSAH患者進行同步的FOUR和GCS評分，以比較兩種量表在預測預后方面的優劣，從而探究FOUR量表在重癥aSAH預后評估中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從2016年11月至2017年6月連續收入首都醫科大學附屬北京天壇醫院ICU的重癥SAH患者(即WFNS分級≥Ⅳ級)中篩選研究對象。所有入選患者的治療均參考現行臨床指南[1，13]，本研究方案符合醫學倫理標準，并經首都醫科大學附屬北京天壇醫院醫學倫理委員會論證、批準(批準文號：KYSB2016-103)；而且，所有參研患者的直系親屬均已簽署知情同意書。

1)入選標準：①年齡18～80歲；②經CT動脈造影(CT arteriography，CTA)或數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查確診為aSAH；③轉入ICU前12 h內已完成相應手術、介入或“雜交”(手術+介入)治療；④患者直系親屬同意參與研究并簽署相關知情同意書。

2)排除標準：①非動脈瘤性(如：創傷性、自發性、動脈夾層性、動脈畸形性等)SAH患者；②感染性、創傷性等因素所致動脈瘤引發的SAH患者；③存在眼部損傷、義眼以及角膜、結膜異常等情況，可能影響FOUR量表“眼部反應”項目評分的患者；④既往SAH病史或其他卒中及相關神經系統疾病病史遺留功能殘疾致改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)>2分的患者；⑤并存其他系統(心臟、呼吸系統、腎臟、血液系統、免疫系統)嚴重疾患可能影響其生存預后的患者；⑥生命體征不穩的瀕死患者。

1.2 FOUR與GCS量表評估

評估時機為轉入ICU后的6～12 h；若患者仍處于麻醉恢復階段，或存在短期內使用過或正在使用鎮靜鎮痛藥物的情況，則可將評估時機延后3～6 h；另外，兩種量表評估的時間間距要求<0.5 h。對于氣管插管的患者，GCS語言項目的評分可根據患者與檢查者交流時的反應能力，按改良的“三等級”評估方法進行評分[9-11]。兩種量表的評估均由兩名已受過培訓的高年資ICU醫師分別、獨立進行；二者的評估結果需計算相符率，同時應用一致性Kappa檢驗以判定其可靠性，不一致的評分結果則需要通過評估者之間的協商求得一致后方可納入進一步的數據分析。

1.3 神經影像評估

應用Claassen等[14]提出的改良版Fisher 分級方法對患者入院時的頭顱CT平掃結果進行評估；評估過程仍由上述兩名高年資ICU醫師采取“背靠背”方式進行；同樣地，二者的評估結果需計算相符率，評估者之間的一致性也應用Kappa檢驗進行判定；不一致的結果通過二者協商解決。

1.4 預后評估

采用mRS進行預后評估：即完全沒有癥狀(0分)；輕微癥狀，但無明顯殘疾，可獨立完成發病前各種活動(1分)；輕度殘疾，能獨立打理日常生活，但不能完全從事發病前所有的活動(2分)；中度殘疾，可獨立行走，但其他一些更復雜的任務需他人協助(3分)；重度殘疾，不能獨立行走，且完全依賴他人協助下完成日常各項活動(4分)；嚴重殘障，持續臥床，二便失禁，需持續床旁護理(5分)；死亡(6分)。本研究以mRS 0～3分為預后良好，4～6分為預后不良[15]；入選患者可根據上述標準分為預后良好組和預后不良組。

預后評估時機為發病后3個月；隨訪由一名受過專門培訓的ICU醫師負責；通過電話預約至患者所在病房、下級醫院或家中，或通過門診、視頻會診等方式進行面對面評估。該名隨訪員知曉患者的原發病診斷，但未參與此患者的診療，且不了解其FOUR與GCS評分以及神經影像分級的結果。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

研究期間，共有36例患者被納入本實驗；但這其中，有2例患者因中途失訪(隨訪率94.4%)而不得不被剔除，故最終只有34例患者(年齡33～78歲，男性22例，女性12例)的數據被用于統計分析。這34例患者從發病至入組的平均時間為(18.3±3.5)h(13.0～23.5 h)，發病至FOUR/GCS評估的平均時間則為(25.8±4.1)h(19.5～32.0 h)。此外，這34例患者在進行FOUR/GCS評估時，有28例仍保留氣管插管(79.4%)，并同時進行了有創機械通氣支持。

之后的隨訪結果則顯示發病后3個月預后不良(mRS 4～6分)的患者有21例，預后良好(mRS 0～3分)的13例；這兩組患者在人口統計學指標(年齡、性別、體質量指數)、氣管插管率、發病至手術和(或)介入時長以及干預方式的選擇等方面的單因素比較結果差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 頭顱CT評估

兩名高年資ICU醫師對上述34例患者入院時的頭顱CT檢查結果分別進行了改良Fisher評級，結果顯示，兩者的相符率為82.4%；一致性檢驗所得Kappa值為0.72(P=0.000)，證明所評估結果可靠。基于上述評估結果的單因素分析顯示：入院時的改良Fisher評級結果在預后不良組與預后良好組間均存差異有統計學意義(P<0.05)(表1)；而當入院時的頭顱CT評估結果為改良Fisher Ⅳ級時，其預測不良預后的SEN、SPE、PPV、NPV分別為0.71、0.77、0.83與0.63(表2)。

2.3 FOUR與GCS量表評估

上述兩名高年資ICU醫師對34例患者入ICU后分別進行的FOUR與GCS評分結果顯示：二者相符率分別為85.3%、72.1%，相應的Kappa值則分別為0.71(P=0.000)與0.56(P=0.031)，二者評估結果尚可靠。入ICU后的FOUR評分與GCS評分在預后不良組與預后良好組之間差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。進一步繪制的ROC曲線又顯示FOUR與GCS評分預測不良預后的辨別力(AUC)分別為0.87和0.79且均P<0.05(圖1)。以ROC約登指數的最大值，即FOUR<7.5、GCS<9.0為界值，來計算其預測不良預后的SEN、SPE、PPV、NPV分別為0.91、0.85、0.88、0.84與0.71、0.79、0.79、0.69(表2)。

2.4 多元Logistic回歸分析

將上述單因素分析中P<0.1的預測參數，即入院時改良的Fisher分級、入ICU后FOUR與GCS評分，以“后進式”代入多元Logistic回歸模型，結果顯示僅FOUR評分是與aSAH不良預后顯著相關的獨立危險因素(OR=0.22，95%CI： 0.01～0.75，P=0.015)，而其他兩項參數均差異無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表1

單因素分析

Tab

.

1

Univariate

analysis

ItemPooroutcome(mRS4-6,n=21)Favorableoutcome(mRS0-3,n=13)PDemographicdate Age/a55.3±10.051.9±10.90.364 Gender/%1.000 Male14(66.7)8(61.5) Female7(33.3)5(38.5) BMI/(kg·m-2)27.5±3.826.1±2.00.906ModifiedFishergradeonadmission/%0.02400(0.0)0(0.0)Ⅰ0(0.0)0(0.0)Ⅱ2(9.5)3(23.1)Ⅲ4(19.1)7(53.8)Ⅳ15(71.4)3(23.1)FOUR/GCSscoresafterICUadmission/% FOURscores5.5±1.89.5±1.80.000 GCSscores6.3±2.88.8±1.60.002 Timefromictustoassessment/h24.2±2.126.0±1.80.863Management Intubatedonassessment/%19(90.5)9(69.2)0.155Aggressivetreatment/%0.733 Surgicaltherapy7(33.3)5(61.5) Interventionaltherapy12(57.2)8(38.5) Surgical+interventionaltherapy2(9.5)0(0.0)Timefromictustoaggressivetreatment/h16(7.5,20.0)14(8.0,19.5)0.928 mRS:ModifiedRankinScale;BMI:bodymassindex;FOUR:FullOutlineofUnresponsivenessScale;GCS:GlasgowComaScale;ICU:intensivecareunit.

表2 預測指標預測不良預后的評價Tab.2 Evaluation results of predictors for poor outcome

圖1 FOUR/GCS評分預測重癥aSAH不良預后的ROC曲線Fig.1 ROC curves of FOUR/GCS scores for theprediction of poor outcome in severe aSAH

ROC:receiver operating characteristic；SEN: sensitivity；SPE: specificity；FOUR: Full Outline of Unresponsiveness Scale；GCS: Glasgow Coma Scale；AUC: area under curve；CI: confidence interval；aSAH: aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

3 討論

本研究結果顯示，在手術或(和)介入干預后的早期，FOUR評分可以比較準確地評估重癥aSAH患者的遠期預后(AUC、SEN、SPE、PPV、NPV均>0.80)，其預測的準確性亦好于同時期評估的GCS評分；而且，FOUR評分還是與重癥aSAH患者術后3個月不良轉歸(mRS 4～6分)顯著相關的獨立危險因素；由此可見，FOUR評分在重癥aSAH術后評估中具有相當高的應用價值，可作為預后評估以及手術或/和介入干預效果評判的理想指標。

上述的研究結果與在重癥顱腦損傷患者、綜合ICU患者以及輕中癥aSAH患者中的研究[10-12]發現十分相似；這也體現了FOUR評分相對于傳統的GCS評分在意識、病情與預后評估方面的絕對優勢，以及該評分在神經科、重癥醫學等眾多領域適用的廣泛性。之所以具有這樣的現象，歸根結底還在于FOUR評分在項目設置與量表設計方面的合理性，特別是針對神經科與ICU病患。比如說，FOUR量表與GCS量表在設計方面最大不同是語言評分項目的剔除，這一改進最大的好處在于避免了很多保有氣管插管或氣管切開的重癥患者，由于語言檢查不能配合所致的評分過低現象，以及不同檢查者之間所出現的評分分歧[9]；以本研究為例，本研究所納入的研究對象中有近80%的患者在評估時仍保留有氣管插管，而對于這些患者進行的GCS評分，即使是較高年資的有經驗醫師依然存在相對較大的評分不一致現象(Kappa<0.60)，其語言項目的評估也多趨向于較低評分，與之相較，在進行FOUR評分時，檢查者之間的一致性便明顯提高(Kappa>0.70)，剔除語言項目后，僅以患者在運動和眼動方面的配合程度來進行評分，其評估準確性也必然提高，故也就不難解釋為什么在預測預后的辨別力以及準確性方面，FOUR均要明顯好于GCS評分了，而且FOUR評分能夠成為與不良預后顯著、獨立相關的危險因素了。除了氣管插管的因素外，很多神經重癥的患者，包括本研究所關注的aSAH以及顱腦損傷的患者還會因為特定的損傷部位(如：左大腦半球、小腦、橋腦等)出現失語或構音障礙的現象，若此時應用GCS評分，也會影響其分值的可靠性與真實性[9，12]，這可能也是導致本研究中GCS評分在預測預后方面不如FOUR評分，而且未成為與重癥aSAH預后獨立相關的危險因素的另一重要原因。因而，對于重癥aSAH患者，考慮其可能存在的氣管插管、失語、構音等情況，排除了語言項目的FOUR可能更適于此類患者的意識與病情評估。

FOUR量表與GCS量表相較，另一個明顯的不同點在于增加了瞳孔、角膜、咳嗽反射與呼吸模式等項目，這一改變不僅使評估內容更加豐滿、全面，更重要的在于引入了決定患者預后的關鍵指標之一——腦干功能的相關評分。既往已有很多神經重癥領域的研究證實：腦干反射的消失，包括瞳孔、角膜反射等均是與患者預后獨立相關的重要因素，而與延髓功能相關的咳嗽反射與呼吸模式更是決定患者病死率的關鍵要素[16]；而且，在某些類似研究[10-11]中，對FOUR量表的腦干反射或呼吸模式評分進行了單獨分析，其結果顯示它們預測預后的AUC、SEN、SPE等均要好于量表中其他項目的分析結果，足見腦干功能對于重癥患者預后與病情評估的重要性。遺憾的是，由于樣本量較小，本研究未進一步對FOUR評分各個項目與預后的關系進行單獨分析；但筆者相信，本研究傾向于FOUR量表的結果也應該與該量表引入腦干功能評估內容的設計有關。

另外，本研究結果還顯示，雖然頭顱CT改良的Fisher分級也是與重癥aSAH遠期預后相關的預測指標，但并非與其顯著相關的獨立危險因素，且其預測不良預后的SEN、SPE、NPV等也不甚理想(均小于80%)。造成這一結果的主要原因，可能是由于Fisher分級(改良版)在設計之時，只是作為患者入院時初步評估的工具，并未考量手術或介入治療對于患者預后的潛在影響[14]；而且，目前在臨床上，改良的Fisher分級更多地還是用于與aSAH相關的遲發型腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)的預測[14]。雖然DCI也是導致重癥aSAH致死、致殘(不良預后)的主要病因，但研究[17]顯示：手術或介入治療可以顯著改善重癥aSAH患者DCI的發生率。本研究中，改良的Fisher分級評估基于的就是入院時，手術或介入干預前的CT檢查結果，而預后的評估時機是術后3個月，故也無法排除手術或介入治療對于預后的影響，這可能最終導致了Fisher分級(改良版)在預后評估方面表現不佳。因而，對于此類患者，臨床檢查所應用的FOUR量表若應用于合理的評估時機(外科干預術后)，可能更適于預后的評估。

需要指出的是本研究尚存幾項缺陷：首先，本研究為單中心實驗且樣本量偏少，故研究結果的可重復性以及研究結論的可靠性仍存疑慮，需要進一步的多中心、更大樣本量研究的驗證；第二，由于缺乏相關類似研究，使得本實驗在設計時無法估算樣本量，僅設定了時間期限來收集研究對象，因而無法知曉目前的樣本量對于本研究結果的論證是否充足，此缺陷也需在日后的多中心、更大樣本量研究中加以彌補，也希望本研究的結果可為日后類似實驗的樣本量估算提供依據；此外，由于是單中心、小樣本研究，本研究的多元Logistic回歸模型是建立在有限預測參數的基礎之上，故相關結果仍有變異可能，這也需進一步擴大樣本量及相關參數數量對本研究的結果再驗證；最后，如上文所述，本研究未對FOUR量表各個評分項目進行單獨的分析，故無法了解各個項目在預測預后中所占權重，此缺陷也需日后的相關研究加以改善。

盡管存在上文所述之缺陷，本研究也在一定程度上證實了FOUR量表對于重癥aSAH患者術后評估的重要應用價值，以及在遠期預后預測方面的準確性；當然，對于FOUR量表在重癥aSAH患者中真正的推廣應用，尚需更大樣本量以及更嚴密設計之研究的進一步驗證。

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