小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦治療原發性高血壓的臨床觀察

呂 曼

(北京市西城區西長安街社區衛生服務中心全科，北京 100031)

氫氯噻嗪和厄貝沙坦是治療高血壓的常用藥物，小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦不但具有協同降壓的作用，且不良反應少見。氫氯噻嗪為排鉀利尿劑，可以有效避免長期服用厄貝沙坦引起高鉀血癥的發生，兩者對血尿酸的影響也可以相互抵消，很少引起高尿酸血癥。本研究將小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦治療高血壓與單用厄貝沙坦相比，觀察2組的降壓效果，以及對血糖、血脂、電解質和尿酸的影響，為利尿劑的應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月到2017年5月在北京市西城區西長安街社區衛生服務中心確診的原發性高血壓患者94例為研究對象，用數字表法隨機分為試驗組(氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦組)和對照組(厄貝沙坦組)，每組各47例。入組治療前，所有患者均充分知情并簽署知情同意書。

納入標準：①所有患者符合《中國高血壓防治指南2010》[1]中高血壓診斷標準和分級標準；②年齡18～85歲；③近3個月內未使用利尿劑者；④能夠配合醫護人員者。

排除標準：①繼發性高血壓患者；②嚴重心、腦、肝、腎等組織器官疾病者；③合并糖尿病、高脂血癥、痛風、惡性腫瘤患者；④對氫氯噻嗪或厄貝沙坦過敏者；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究方法

所有患者進入試驗前停服降壓藥1周，進行藥物清洗，安排患者上午8∶00～10∶00在診室用標準袖帶式血壓計測3次坐位血壓，取3次收縮壓(systolic blood pressure， SBP)和3次舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)的平均值、身高、體質量，抽取空腹血查血糖(fasting plasma glucose，FPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、血鈉(Na+)、血氯(Cl-)、血鉀(K+)和尿酸(uric acid,UA)，體質量指數(body mass index， BMI)=體質量/身高2(kg/m2)。

對照組患者服用厄貝沙坦150 mg[商品名：安博維，150 mg, 國藥準字J20130049，賽諾菲(杭州)制藥有限公司)]，每日1次，晨起空腹口服，連續口服2周后SBP>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP>90 mmHg者，劑量可增加至300 mg，根據血壓波動情況，分1～2次口服，此劑量為每日最大服用劑量。試驗組患者在服用厄貝沙坦150 mg每日1次的基礎上，加服氫氯噻嗪12.5 mg(氫氯噻嗪片，25 mg，國藥準字H32021683，常州制藥廠有限公司)，服用2周后血壓反應不足者，可增加厄貝沙坦至最大劑量300 mg，分1～2次口服，2組患者在接受藥物治療的同時均接受合理運動、低鹽低脂飲食指導，治療8周后安排患者在上午8∶00～10∶00在診室用標準袖帶式血壓計測3次坐位血壓，取均值，抽取空腹血查血糖、血脂、尿酸和電解質，治療期間密切觀察患者臨床癥狀和血壓變化，詢問患者不良反應。

1.3 降壓療效標準判斷

根據心血管藥物臨床研究指導原則[2]評定降壓療效。顯效:經治療后舒張壓下降≥10 mmHg，且降至正常范圍，或舒張壓下降≥20 mmHg；有效:經治療后舒張壓下降<10 mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg；無效:未達到以上標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對照組47例，其中男性28例，女性19例，年齡32～85歲，平均年齡(64.34±12.90)歲，BMI為(25.36±3.14)kg/m2，高血壓Ⅰ級10例，Ⅱ級26例，Ⅲ級11例；試驗組47例，其中男性29例，女性18例，年齡35～85歲，平均年齡(67.87±11.19)歲，BMI為(25.42±3.61)kg/m2，高血壓Ⅰ級9例，Ⅱ級27例，Ⅲ級11例。2組患者性別、年齡、BMI及高血壓分級情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

2.2 兩組治療前后血壓比較

兩組患者的SBP、DBP治療后均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)，試驗組下降幅度明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 降壓效果比較

治療8周后隨訪發現試驗組患者治療顯效26例，有效19例，無效2例，治療總有效率為95.74%；對照組患者顯效17例，有效20例，無效10例，治療總有效率為78.72%，試驗組總有效率高于對照組差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 生物化學指標比較

兩組患者治療前、治療后觀察指標如血清空腹血糖、血脂、電解質及尿酸相比差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組患者治療前后的各項指標差異也均無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦治療2個月后未對患者的空腹血糖、血脂和尿酸產生明顯影響。

GroupNumberofcases(male/female)Age/aBMI/(kg·m-2)ClassificationofhypertensionGradeⅠGradeⅡGradeⅢControlgroup47(28/19)64.34±12.9025.36±3.14102611Studygroup47(29/18)67.89±11.1925.42±3.6192711

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;BMI: body mass index.

表2

兩組患者治療前后血壓比較

Tab

.

2

Comparision

of

blood

pressure

between

2

groups

of

patients

GroupNumberofcasesTimeSBPDBPControlgroup47Beforetreament167.87±10.66102.04±6.4347Aftertreatment139.85±13.89*△88.02±8.77*△Studygroup47Beforetreament168.74±10.58102.51±5.9747Aftertreatment132.15±12.30△82.89±7.26△ Controlgroup:irbesartanonly;Studygroup:low-dosehydrochlorothiazidecombiningwithirbesartan;SBP:systolicbloodpressure;DBP:diastolicbloodpressure;*P<0.05vsaftertreatmentofstudygroup,△P<0.01vsbeforetreatmentinthesamegroup,1mmHg=0.133kPa.

表3 兩組患者治療效果比較Tab.3 Comparision of curative effect between 2 groups of patients n(%)

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan.

ItemControlgroupBeforetreatmentAftertreatmentStudygroupBeforetreatmentAftertreatmentFPG5.29±0.645.31±0.605.16±0.575.14±0.60TC4.52±0.564.58±0.494.59±0.664.54±0.70TG1.40±0.721.44±0.761.31±0.401.28±0.36HDL-C1.30±0.281.32±0.291.33±0.301.31±0.29LDL-C2.72±0.572.89±0.622.98±0.602.84±0.58Na+140.14±2.60140.31±2.69140.81±2.11140.61±2.10Cl-106.65±2.16106.12±2.70105.77±2.32106.28±1.86K+4.22±0.264.26±0.294.21±0.224.17±0.19UA266.41±39.68265.66±35.57273.56±39.92272.43±43.84

Controlgroup: irbesartan only;Studygroup: low-dose hydrochlorothiazide combining with irbesartan;FPG: fasting plasma glucose;TC: total cholesterol;TG: triglyceride;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;UA: uric acid.

2.5 不良反應

試驗組2例患者出現頭暈乏力，1例患者頭痛，1例血鉀輕度下降；對照組1例患者發生頭暈乏力，2例患者腿腫，均未影響治療。

3 討論

目前高血壓治療中，單藥治療效果差，大多數患者需要在改善生活行為習慣的基礎上聯合應用2種或2種以上降壓藥物才能將血壓控制在目標水平以下，聯合用藥已經成為治療高血壓的常用方法。血管緊張素受體拮抗劑類藥物聯合噻嗪類利尿劑是最常用的降壓組合之一，兩者聯用能夠提高患者的血壓達標率，同時具有靶器官保護作用，減少高血壓引起的心腦血管、腎臟等重要臟器的損害，改善疾病預后[3-7]。

厄貝沙坦是種有效、長效、穩定、毒性小、高選擇性的血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)Ⅰ型受體(angiotensin type 1, AT1)拮抗劑，與 AngⅡ競爭性結合AT1，阻斷AT1受體介導AngⅡ的作用，減弱AngⅡ的收縮血管、水鈉潴留、致交感神經興奮等作用，并能促使血管內皮緩激肽釋放，使得血管擴張劑一氧化氮合成增加，進一步降低血壓和保護內皮。此外，還能夠抑制血管和左室肥厚，阻止或逆轉心血管重構，保護心臟功能，減輕心力衰竭；通過增加腎小球濾過率和腎臟血漿流量，保護腎臟功能，減輕蛋白尿，尤其適合于合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心功能不全、2型糖尿病的高血壓患者[8-11]。

氫氯噻嗪抑制腎小管對水、電解質的重吸收，降低細胞外液和血容量，降低血壓。但由于氫氯噻嗪減少Na+潴留，降低血管容量，會引起反射性腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)系統的激活，厄貝沙坦阻斷了RAS系統激活產生的生理作用，降低血壓。長期使用氫氯噻嗪可能會引起低鉀血癥、血脂代謝紊亂、糖耐量異常和高尿酸血癥等。研究[12-17]顯示，氫氯噻嗪的不良反應發生率與劑量有正相關關系，而長期小劑量氫氯噻嗪未出現明顯的不良反應，安全性高。氫氯噻嗪價格低廉，能夠降低治療成本，提高患者依從性。厄貝沙坦能夠減弱氫氯噻嗪引起的低鉀血癥和血尿酸增高，與低劑量氫氯噻嗪長期聯合應用具有協同降壓作用，降壓效果比單一用藥明顯提高，且不良反應發生率低，能降低單一藥物用量。

本研究結果中，試驗組在厄貝沙坦用藥基礎上加用小劑量氫氯噻嗪，降壓總有效率為95.74%，效果明顯高于對照組的78.72%，說明小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦降壓效果更加顯著。考慮到長期應用利尿劑會引起糖代謝異常、血脂代謝紊亂、電解質紊亂、尿酸代謝異常等不良反應，筆者檢測了治療前后2組患者空腹血糖、血脂、電解質和尿酸等生物化學指標，結果顯示治療前后上述指標均差異無統計學意義，說明小劑量氫氯噻嗪治療8周未見明顯血糖升高、血脂紊亂、低鉀血癥、高尿酸血癥，降壓治療安全有效。

小劑量氫氯噻嗪聯合厄貝沙坦治療原發性高血壓臨床效果顯著，安全性高，值得在臨床上推廣。

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