新活素聯(lián)合左西孟旦治療難治性心衰的臨床研究

卞靜，宋濤，趙嚴(yán)，溫琳瓊

（武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)一科，遼寧 沈陽 110034）

心力衰竭簡(jiǎn)稱心衰，是多種因素導(dǎo)致的心臟收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，造成心臟回心血量不能夠充分排出心臟，血液淤積于靜脈系統(tǒng)，以至于動(dòng)脈系統(tǒng)的血液灌注不足，而引發(fā)的心臟循環(huán)障礙[1]。肺淤血和腔靜脈淤血是心衰的主要癥候表現(xiàn)，是各種原因所導(dǎo)致的心臟疾病的終末階段。其中部分的患者雖然經(jīng)過系統(tǒng)內(nèi)科治療，但是心衰癥狀仍然長期出現(xiàn)，有心源性惡病質(zhì)，而且需要反復(fù)的長期的住院治療，被稱為難治性心衰[2]。難治性心衰對(duì)患者的日常生活造成嚴(yán)重影響，甚至危及生命[3]，因此該疾病一直是臨床上研究的重點(diǎn)課題之一。近年來本院使用新活素聯(lián)合左西孟旦取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選擇2015年1月～2017年6月至本院進(jìn)行治療的頑固性心衰患者100例進(jìn)行臨床研究。所有患者均滿足《美國成人心力衰竭診斷與治療指南》（2009年修訂版）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，具有頑固性心衰的典型癥狀、典型體征以及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低。使用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對(duì)照組，各50例。觀察組男37例，女13例，年齡46～83歲，平均年齡（63.54±10.52）歲，病程0.5～4年，平均病程（1.03±0.52）年。其中擴(kuò)張型心肌病9例，缺血性心肌病30例，高血壓性心臟病8例，酒精性心肌病3例。對(duì)照組男35例，女15例，年齡45～86歲，平均年齡（63.82±10.29）歲，病程0.5～5年，平均病程（1.22±0.64）年。其中擴(kuò)張型心肌病6例，缺血性心肌病32例，高血壓性心臟病10例，酒精性心肌病2例。兩組患者性別、年齡、病程、心臟原發(fā)疾病無明顯差異，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能NYHA分級(jí)為Ⅳ級(jí)；②LVEF＜45%，LVEDD≥60%；③BNP平均≥960 pg/ml；④心衰病史≥3個(gè)月；⑤去除各種誘因，經(jīng)系統(tǒng)治療療效不明顯；⑥對(duì)本次研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死患者；②收縮壓＜100 mmHg，和（或）舒張壓＜60 mmHg；③肝腎功能嚴(yán)重不全的患者。④合并腫瘤、血液、免疫等全身系統(tǒng)疾病的患者；⑤合并惡性心率失常的患者；⑥合并嚴(yán)重的瓣膜性心臟病患者；⑦合并先天性心臟病的患者；⑧不同意參與本次研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 對(duì)照組：所有患者給予心衰的常規(guī)治療，包括低鹽飲食、利尿劑、洋地黃等藥物常規(guī)使用、吸氧，去除誘因。在此基礎(chǔ)上給予凍干重組人腦利鈉肽（新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050033，0.5 mg/支）

1.5 μg/kg靜脈負(fù)荷劑量靜注，再以 0.007 5～0.015 μg/（kg·min）靜脈泵入，共計(jì)7 d。

觀察組：在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，治療第1天給予左西孟旦注射液（海合天欣，成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110104，5 ml:12.5 mg），初始負(fù)荷劑量為12 μg/kg靜注，再以0.1 μg/（kg·min）微量泵入，60 min后以0.2 μg/（kg·min）微量泵入，共計(jì)24 h。

1.2.2 分析指標(biāo)

1.2.2.1 比較兩組患者治療前后臨床療效 觀察兩組患者治療7 d后的臨床療效并進(jìn)行比較。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：顯效：心力衰竭相關(guān)癥狀基本消失，心功能改善超過1級(jí)。有效：患者臨床癥狀減輕，心功能改善1級(jí)；無效：患者臨床癥狀無明顯改善甚至加重，心功能無改善。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2 比較兩組患者治療前后生命體征 觀察兩組患者治療前、治療后3 d、治療后7 d心率（HR）、呼吸（R）、高壓（SP）、低壓（DP）、尿量的變化情況并進(jìn)行比較。

1.2.2.3 比較兩組患者治療前后NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD情況 觀察兩組患者治療前、治療后3 d、治療后7 d血清氨末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）、血管腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）變化情況。抽取患者清晨空腹肘正中靜脈血3～5 ml，以3 000 r/min速度離心15 min，取上清液使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購自武漢華美生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，所有檢驗(yàn)均由本院生化試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2.4 比較兩組患者不良反應(yīng) 觀察兩組患者發(fā)生低血壓、心動(dòng)過速、頭痛、惡心、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況并進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理研究中所有相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療7 d后觀察組治療的總有效率為94.00%明顯高于對(duì)照組78.00%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.070，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n）Table 1 The two groups were compared in clinical efficacy(n)

2.2 兩組患者治療前后生命體征比較 治療前兩組患者HR、R、SP、DP以及24 h尿量均無明顯差異，治療后3 d觀察組患者指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），治療后7 d觀察組各項(xiàng)指標(biāo)仍優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后生命體征比較（±s）Table 2 The two groups were compared in visal signs before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后生命體征比較（±s）Table 2 The two groups were compared in visal signs before and after treatment(±s)

P值0.759 0.000 0.044 0.799 0.000 0.030 0.462 0.000 0.006 0.583 0.000 0.007 0.464 0.000 0.028項(xiàng)目 時(shí)間HR（次/min）R（次/min）SP（mmHg）DP（mmHg）24 h尿量（ml）治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d觀察組（n=50）84.13±15.22 75.11±8.02 70.47±8.25 30.17±3.75 25.34±3.19 24.51±2.82 169.26±13.63 150.32±11.55 139.71±10.72 93.13±4.10 88.02±4.27 83.74±4.11 463.91±48.32 901.57±50.33 1 428.47±126.80對(duì)照組（n=50）85.07±15.36 81.25±8.96 73.91±8.60 30.35±3.28 27.84±3.67 25.83±3.15 167.18±14.50 159.17±12.73 145.70±10.51 93.62±4.77 91.61±5.12 86.27±5.06 471.07±49.15 793.48±51.27 1 375.84±108.84 t值0.307 3.610 2.041 0.255 3.635 2.208 0.739 3.641 2.821 0.551 3.808 2.744 0.735 10.638 2.227

2.4 兩組患者治療前后血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD變化情況比較 兩組患者治療前血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD無明顯差異，治療后3 d均有所下降，但觀察組下降的更加明顯，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；治療7 d后各指標(biāo)繼續(xù)好轉(zhuǎn)，但觀察組低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后PRA、AngⅡ、ALD變化情況比較（±s）Table 3 The two groups were compared in the change of PRA、AngⅡ、ALD before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后PRA、AngⅡ、ALD變化情況比較（±s）Table 3 The two groups were compared in the change of PRA、AngⅡ、ALD before and after treatment(±s)

項(xiàng)目 時(shí)間NT-pro BNP（pg/ml）PRA[ng/（ml·h）]AngⅡ(pg/ml)ALD(pg/ml)治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后7 d觀察組（n=50）3 316.64±1 534.34 2 018.39±1 304.66 1 688.09±977.80 7.61±2.30 5.47±1.25 4.53±1.60 89.53±22.40 60.05±20.61 38.26±9.25 195.13±24.46 145.72±31.06 83.36±9.85對(duì)照組（n=50）3 427.36±1518.64 2 967.99±1313.47 2 184.22±921.94 7.52±2.47 7.04±1.33 5.28±1.05 88.36±20.25 75.52±21.58 42.51±10.04 194.70±22.87 179.44±35.06 905.30±10.28 t值0.363 3.627 2.610 0.189 6.082 2.771 0.274 3.666 2.201 0.091 5.091 3.447 P值0.718 0.000 0.010 0.851 0.000 0.007 0.785 0.000 0.030 0.928 0.000 0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組總計(jì)發(fā)生5例不良反應(yīng)，發(fā)生率為10.00%，其中低血壓2例，惡心1例，其他2例；對(duì)照組發(fā)生3例，發(fā)生率為6.00%，其中低血壓1例，心動(dòng)過速1例，頭痛1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥或者減量后自行恢復(fù)，未經(jīng)特別治療。

3 討論

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，但是部分患者雖然心臟情況尚未發(fā)生不可逆的嚴(yán)重病變，常規(guī)的系統(tǒng)治療卻對(duì)其效果不佳，甚至病情仍然在不斷進(jìn)展。這種情況被稱為難治性心衰，也稱為頑固性心衰[5]。該疾病的病因尚未完全明確，一部分患者被認(rèn)為是治療方案制定不當(dāng)所造成的，或者與洋地黃中毒、過度利尿和限制鈉鹽攝入導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、其他未診斷出的心臟疾病、肺栓塞、肺部感染、甲亢等因素相關(guān)[6]，但是仍然有相當(dāng)一部分患者去除上述誘因以后，常規(guī)治療仍然不能取得預(yù)想的療效。

新活素是在臨床應(yīng)用比較廣泛的治療急性失代償性心衰的藥物，但是近年來也開始嘗試治療難治性心衰[7]。新活素的主要成分為凍干重組人腦利鈉肽。腦鈉肽（BNP）作為由心室的心肌細(xì)胞所分泌的多肽類激素，對(duì)心血管系統(tǒng)具有很好的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，BNP能夠拮抗RAAS系統(tǒng)，能夠通過松弛血管平滑肌、拮抗血管緊張素Ⅱ而擴(kuò)張血管，能夠促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，能夠參與調(diào)節(jié)血壓、血容量、電解質(zhì)平衡，能夠影響血管重塑，還能夠抗冠狀動(dòng)脈痙攣。重組人腦鈉肽（rhBNP）是以BNP為基礎(chǔ)人工合成的藥物，是近十年FDA所唯一批準(zhǔn)上市的治療急性失代償性心衰的藥物，具有擴(kuò)張血管、利鈉、利尿、拮抗RAAS系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)活性等作用。宋翠麗等[7]對(duì)80例難治性心衰患者分別使用硝普鈉和新活素進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新活素組總有效率為97.5%，明顯高于硝普鈉組的80%，同時(shí)使用新活素治療后患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)優(yōu)于硝普鈉。關(guān)于新活素治療難治性心衰的研究國內(nèi)外多有報(bào)道，其療效被認(rèn)為優(yōu)于硝普鈉等常規(guī)的治療藥物，但是對(duì)于部分癥狀嚴(yán)重的患者仍然不能取得理想療效。

左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，其作用是通過改變鈣離子的結(jié)合信息的傳遞而起到作用[8]。左西孟旦在體內(nèi)是直接與肌鈣蛋白相結(jié)合，從而穩(wěn)定心肌收縮所必須的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，心肌收縮是在鈣離子的誘導(dǎo)下所實(shí)現(xiàn)的，因此使用左西孟旦以后患者的心肌收縮能力會(huì)明顯增加，但是對(duì)心率、心肌耗氧量等指標(biāo)影響不大。另外，左西孟旦具有強(qiáng)力的擴(kuò)張血管的作用，這是通過激活三磷酸腺苷敏感的鉀通道所實(shí)現(xiàn)的。鉀通道被激活以后，血管會(huì)發(fā)生擴(kuò)張，因此能夠降低心臟的前負(fù)荷，以利于心力衰竭的治療。左西孟旦具有很高的生物利用度，其代謝產(chǎn)物廣泛分布于消化道、肝、腎、尿液中，但是難以通過血-腦屏障。膽汁和尿液是其主要的排泄途徑，半胱氨酸是其代謝的主要形式，因此對(duì)身體的副作用較少。

本次研究聯(lián)合使用新活素與左西孟旦對(duì)難治性心衰進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療7 d后觀察組治療的總有效率為94.00%明顯高于對(duì)照組78.00%，說明兩種藥物聯(lián)合使用能夠明確提高臨床療效。這是因?yàn)樽笪髅系?duì)心臟的鈣離子發(fā)生了增敏作用，提高了心肌的收縮力，這使rhBNP對(duì)心肌系統(tǒng)的作用得到更好的發(fā)揮，起到了協(xié)同作用，因此能夠明顯提高患者的臨床療效。從生理指標(biāo)上看，兩組患者HR、R、SP、DP以及24 h尿量等指標(biāo)雖然在3 d、7 d均有明顯好轉(zhuǎn)，但是3 d與7 d相比，觀察組對(duì)上述指標(biāo)的改善情況同對(duì)照組比較的差異程度更為明顯。這說明兩種藥物聯(lián)合使用在短時(shí)間內(nèi)能夠更明顯改善患者的體征。同樣，從血清指標(biāo)上看，3 d與7 d相比，觀察組血清NT-pro BNP、PRA、AngⅡ、ALD與對(duì)照組的差異明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明聯(lián)合用藥能夠在短時(shí)間內(nèi)更顯著的改善患者血清學(xué)指標(biāo)。但是兩組患者的不良反應(yīng)無明顯差異，說明聯(lián)合用藥具有較高的安全性。

綜上所述，新活素聯(lián)合左西孟旦對(duì)于難治性心衰具有很好的臨床療效，能夠在短時(shí)間內(nèi)明顯改善患者的生命體征和血清學(xué)指標(biāo)，也能夠提高患者的臨床療效。但是在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意可能發(fā)生的如低血壓等并發(fā)癥，用藥過程中密切觀察患者的生命體征，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理，避免造成嚴(yán)重后果。

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