2型糖尿病與腦白質疏松認知損害的相關性研究進展

王前友，王文安，黃星星，張義芹，陳寧，施德

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院神經內科，上海202150）

2型糖尿病（T2DM）是一種臨床常見的代謝紊亂疾病，其主要特征為慢性高血糖以及高血糖致使的多器官損害并發癥。T2DM的特征性病理生理損害為胰島B細胞功能失調以及機體的胰島素抵抗（IR）。T2DM引起的最常見的病理改變包括糖尿病神經病變以及糖尿病血管病變，這兩種病變成為糖尿病慢性并發癥的基礎。

腦白質疏松（LA）或腦白質病變（WML），是一組由多種病因導致的腦內白質纖維變性致使的一組臨床綜合征，主要表現為不同程度的認知損害甚至癡呆以及人格改變。LA早在1987年由加拿大的Hachinski教授在研究慢性缺血性腦血管疾病時提出［1］。LA的特征性CT表現為分布在兩側側腦室周圍以及半卵圓中心的低密度改變，根據病變程度的不同，呈現為斑點狀或者彌漫性低密度改變，而在常規顱腦磁共振檢查時，顯示為T1加權像等信號或低信號改變，而在T2加權像上呈現為高信號改變。

近年來，T2DM與LA之間的相關性成為神經科學領域研究的一個熱點。本文將對T2DM與LA的關系及其影像學表現與認知損害相關性問題的研究進展進行綜述，以更好的加深臨床對LA的認識。

1 腦白質區域的解剖以及血管供應特點

腦白質區的血液供應源頭血管是蛛網膜動脈，蛛網膜動脈再發出軟腦膜動脈，而后軟腦膜動脈的長穿支動脈垂直穿過腦皮質區的有髓纖維進入腦白質，隨即發出短支動脈供應腦白質血流。而在與側腦室壁毗鄰的白質區域的血液供應來源于室管膜下動脈的脈絡膜動脈以及紋狀體動脈的終末支，此兩支血管與來源于腦表面的皮層血管間缺少足夠的交通支。這使腦室周圍的區域成為血液供應的薄弱區，也即分水嶺區。此外，由于老年性動脈硬化斑塊形成，血管變脆迂曲，進一步減少腦室周圍白質區的血流灌注［2］。

2 糖尿病導致腦白質疏松的病理生理機制

2.1 腦血流量以及微血管的改變 糖尿病患者腦部血流量相比正常同齡人為低。長期高血糖狀態可造成大中動脈粥樣硬化狹窄以及小血管變細，導致腦局部血流量減少，進一步加重小血管病變，促進了LA的形成［3-4］。

臨床應用單光子發射計算機化斷層顯像（SPECT）對T2DM患者的腦血流研究發現，其腦血流減低主要存在于額葉，頂葉以及顳葉的部分區域，相關分析顯示認知損害主要與判斷力以及記憶力有關。T2DM患者在磁共振影像學檢查和韋氏量表檢測認知功能正常正常的情況下，正電子發射計算機斷層顯像（PET）檢查可見部分腦區葡萄糖利用率的降低，主要分布于額，顳葉［5］。而在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠在出現認知功能障礙后，PET檢查顯示其在海馬區的腦血流量減少較健康對照組約30%，而在下丘腦區減少達到37%［6］。

糖尿病還可以同時損傷血管的內皮細胞，最終導致小血管病變的形成。研究表明［7］，高血糖可使非酶糖基化作用增強，其作用產物糖胺由于自身氧化產生較多的氧自由基。此外，糖代謝異常引起血黏度增高，組織缺血缺氧，使氧自由基產生更多，內皮細胞功能失調，內皮依賴性舒張因子一氧化氮的釋放進一步減少，致使血管的內皮依賴舒張功能逐漸削弱。

2.2 神經生化代謝的改變 周艷平等［8］研究表明，糖尿病大鼠存在工作記憶障礙，其主要特點是記憶處理速度減慢。體內神經示蹤結果表明糖尿病大鼠的海馬、感覺皮層和內嗅皮層均存在明顯的軸突和樹突病變，其特征為軸突腫脹、膨大和樹突病變。相關分析表明，空腹血糖水平以及認知功能的高低與軸突和樹枝狀病變均呈正相關。

糖尿病對中樞神經系統的損害也表現在神經遞質上。在糖尿病動物實驗模型中，神經遞質特別是單胺類神經遞質的結合和代謝是異常的。大腦中多巴胺受體數量顯著增加，而多巴胺的親和力降低，遞質傳遞受到抑制，導致多巴胺能神經活動降低。而且在胰島素治療后，多巴胺受體數量盡管恢復正常，但多巴胺代謝仍不能完全恢復正常［9］。

此外，神經細胞外葡萄糖濃度的增加將導致乙酰硫激酶活性降低，使Schwann細胞中脂肪過量累積，導致神經損傷。同時，葡萄糖由醛糖還原酶催化生成更多的山梨醇和果糖，產生較高的滲透壓、細胞水腫和神經纖維的變性和壞死，從而促進LA的形成。

3 糖尿病與LA的影像學研究

3.1 LA的常規CT和MRI的評價標準 LA患者CT檢查特點為：“蝴蝶”或“月暈”狀的低密度改變，大多邊緣模糊，病灶位于腦室周圍白質以及半卵圓中心大致對稱的位置。此外，在患者的兩側內囊，基底節區、丘腦以及腦干等區域還可見到多處的腔隙性梗死灶，伴有不同程度的皮質萎縮以及腦室前后角變鈍，腦室擴張。

Mirsen等［10］用記分法表示 LA的嚴重程度：0分，雙側腦室旁均無病灶；1分，1～2個病灶；2分，3～5個病灶；3分，超過5個病灶；4分，融合病灶。Aharon-Ptretz［11］則將 LA分為 5級：LA-0級，CT兩側均未見低密度區域；LA-1級，側腦室前角或后角可見低密度改變；LA-2級，側腦室前角和后角均可見低密度改變；LA-3級，沿側腦室周圍可見連續出現的低密度區；LA-4級，側腦室周圍及放射冠區可見低密度改變。

LA的MRI檢查特點：T1加權像呈現等信號或低信號改變，T2加權像呈現雙側性、彌漫性高信號改變。LA的磁共振分級標準，臨床應用有Fazekas、ARWMC、改良 Scheltens、Ylikoski等4個評分量表，其中Fazekas量表最為簡單明了。Fazekas量表只包括兩個檢測項目，將腦室旁白質和深部白質病變單獨分開進行評分。腦室旁高信號評分標準：0分為未發現病變；1分為可見帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分為病變呈光滑的暈圈；3分為不規則的腦室旁高信號，信號改變連續延伸至深部白質。深部白質信號評分：0分為未發現任何病變；1分為呈現斑點狀病變；2分為病變逐漸開始融合；3分為出現病灶的大面積融合改變。將兩部分的分數相加計算總分。Fazekas量表現廣泛應用與臨床以及科研［12］。

3.2 糖尿病以及LA的MRI的研究現狀 Park等［13］研究了社區1030例受試者，顱腦MRI檢查發現28.8%的受試者患有LA。統計學分析表明，糖尿病與腦白質病變有相關性。Anan等［14］研究了90名受試者，分為WML陽性組和WML陰性組，受試者均完成顱腦MRI檢查，檢測空腹血糖、空腹胰島素水平，糖化血紅蛋白等指標，相關性分析結果顯示糖尿病與WML的產生有明顯的相關性。

歐洲腦白質疏松和殘疾研究（LADIS）是一項納入396名受試者的大樣本的前瞻性的隨機對照研究，研究發現受試者的糖尿病病史、空腹血糖水平，以及既往腦卒中病史與腦白質損害的進展有著顯著的相關［15］。

MRI的T2像雖較CT敏感，但在LA的早期單純依靠肉眼觀察尚無法分辨出明顯信號改變，近年來新的磁共振成像技術開始用于LA的早期診斷。

彌散張量成像（DTI）是一種新的磁共振成像技術，O′Sullivan等［16］對正常對照者以及LA導致的血管性癡呆患者應用DTI檢查其白質病變的程度，研究顯示DWI的各向異性分數（FA）和平均擴散系數（MD）與腦白質病變患者的認知功能的損害程度具有很好的相關性，LA患者腦白質病變具有特征性DWI改變，即MD值增加，FA值減低，影像上顯示白質纖維信號明顯變淡，甚至可能信號缺失。

然而，也有其他的影像學以及臨床研究得出不一定的結論。在Kim等［17］的研究中共納入了523名急性腦卒中患者，研究進行了糖尿病相關指標的檢測以及顱腦MRI檢查，研究沒有發現糖尿病明顯增加顱內小血管病變的危險性，僅增加了大血管病變的發生率，研究推測糖尿病與LA可能沒有直接的相關性。Weinger等［18］應用顱腦 MRI評價腦白質的病變程度，研究結果未能提示1型糖尿病患者與LA的發生有明確相關性的證據，推測1型糖尿病患者與T2DM患者在參與LA形成的病理生理機制上可能有所不同。

4 糖尿病以及LA與認知損害的研究

近年來，糖尿病以及LA與認知障礙的關系的研究越來越成為臨床研究者所關注的熱點。糖尿病患者較非糖尿病人群有著更差的認知表現，是輕度認知損害以及癡呆的預測指標之一。糖尿病可通過一系列的病理生理機制造成腦小血管的病變，由于腦白質區的血管供應的薄弱，加重了白質區的缺血性改變。在腦白質中有多條與執行功能以及記憶功能相關的連接纖維，腦白質損害使這兩類特殊連接通路的連接障礙可能最終導致認知功能下降。

趙玲玲等［19］發現，LA可對老年患者的認知功能產生一定損害，糖尿病、高血壓以及年齡，纖維蛋白原水平均是導致LA發生的獨立危險因素，且與患者病情存在明顯的正相關。齊冬等［20］的研究也揭示糖代謝異常的嚴重程度與LA病變程度相關，T2DM以及LA影響了認知的評分。

陳戈等［21］對 T2DM合并LA患者、單純 T2DM患者和健康對照組進行認知功能評，并行N400、P300以及失配性負波檢測，研究結果發現，隨著腦白質損害程度的加重，事件相關電位N400，P300的潛伏期顯著延長，同時波幅顯著降低。事件相關電位N400，P300檢測有助于客觀評價DM合并LA患者的認知功能改變。

馮麗等［22］采用改良 Scheltens量表、Fazekas量表，以及Manolio量表評估腦白質病變的程度，Mo-CA量表評價認知障礙程度。Spearman相關分析發現，腦白質病變部位對認知功能有影響，而且腦室旁白質病變的影響更為密切，其認知功能障礙特點表現為注意力減退和執行功能下降以及視空間方面的損害。

國外研究［23-24］也表明，LA病變范圍主要位于深部側腦室周圍的腦白質內，長期腦灌注不足導致LA認知損害的機制包括：氧化應激、自由基形成、炎性反應，細胞凋亡以及線粒體功能障礙等，各種機制相互作用導致神經傳導及受體功能異常，逐漸導致認知功能減退的發生。同時，高血糖使血管內皮功能受損，小動脈正常的舒張功能受到影響，加重小血管痙攣，使白質區慢性缺血加重。糖尿病可使LA發病風險增高，且可影響LA的病變容積，一定程度上使病損區增大而加重了認知損害［25］。

5 結論

有關糖尿病與LA以及兩者導致認知損害的臨床研究主要包括影像學，電生理，神經心理學以及LA形成的高危因素等方面。從目前的研究現狀分析，大多數的臨床研究均對糖尿病與白質病變之間的相關性提供了積極的支持的證據，提示糖尿病是LA的重要危險因素之一，認可糖尿病加重了LA的認知損害。但也仍有一部分臨床研究得出了不支持的結果。關于糖尿病、LA及其相關認知障礙三者之間的關系的尚待進一步開展更多，更深入的多學科協同的研究。