糖尿病對老年患者術后認知功能的影響

謝麗霞，柴小青

（安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院麻醉科，合肥230001）

隨著生活水平的提高，平均壽命延長，接受手術的老年患者日益增多，因此老年患者的圍手術期問題，尤其是術后認知功能障礙（POCD）得到越來越多的關注。然而圍手術期血糖水平與術后認知功能的關系并不十分清楚，可能與術前血糖控制不佳有關，也可能與術中血糖波動水平較大有關，甚至可能與術前禁食水引起的低血糖有關。對于老年糖尿病患者，研究圍手術期血糖控制水平與術后認知功能損傷的關系具有一定的臨床意義。

1 POCD及發生機制

POCD是指在接受手術和麻醉的數月里，在神經心理領域出現功能減退，包括記憶、執行能力和處理速度的下降等［1］。全球多項研究表明，不管在心臟手術或非心臟大手術中，高齡都是POCD的高危因素［2-4］。除此之外，POCD的發生還與糖尿病、受教育程度、麻醉方式、手術應激等有關。關于POCD的發生機制，目前認為可能與以下因素有關：（1）神經系統炎性反應：手術和麻醉可使患者外周組織產生大量促炎因子，并通過迷走神經的傳入纖維和血腦屏障進入中樞神經系統，引起有害的神經系統炎性反應，尤其是海馬區，這些炎性因子損傷神經元和突觸，影響突觸傳遞功能，進而發生 POCD［5-8］。（2）Tau蛋白磷酸化：有研究表明［9］，腦脊液中總Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量與神經損傷存在明顯的相關性。動物研究也表明［10］，在臨床劑量的異氟醚麻醉狀態下，會加速 Tau蛋白磷酸化過程，導致POCD。（3）Aβ蛋白沉積：Shi等［11］對行髖關節置換術的老年患者術后認知進行研究，發生POCD的老年患者血清Aβ蛋白含量明顯增加。POCD發生的潛在機制可能與Aβ蛋白和tau蛋白的升高有關。

2 糖尿病與認知功能障礙的研究進展

根據一項大型流行病學調查，老年人的糖尿病患病率是青壯年的3～4倍，且糖耐量減低（IGT）患病率也隨年齡增長而增加［12］。糖尿病引起的特異性血管病變與視網膜病變、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、腎臟損傷、神經損傷等風險增加密切相關。近年來，糖尿病與認知功能障礙之間的關聯得到越來越多的關注。與一般人群相比，患有嚴重認知功能缺損的老年人群中，2型糖尿病患者是其他人群的1.5～2倍［13-14］。越來越多的研究也支持這一觀點：與普通人群相比，糖尿病患者患有認知功能障礙的風險更大［15-17］。糖尿病引起認知改變從病理生理機制解釋可能由于不受控制的蛋白質聚集，胰島素信號受損，炎性反應，氧化應激，線粒體功能障礙，糖基終末產物大量形成等引起［18］。有研究表明2型糖尿病患者常患有腦血管疾病，尤其是糖尿病合并高血壓的患者，與血壓正常的糖尿病患者相比，其認知改變的程度更大［19］。此外，糖尿病合并血脂代謝異常、肥胖及其他疾病，對認知功能的改變也具有一定作用。

3 高血糖狀態對術后認知功能的影響

圍手術期由于麻醉和手術的應激會使患者的血糖出現不同程度的升高，尤其是糖尿病患者。根據具體的病理機制，將糖尿病分為1型糖尿病（不分泌胰島素）和2型糖尿病（胰島素受體抵抗）。在這兩種情況下，患者的胰島素功能受損均表現為血糖的異常升高［20］。有研究提示［21］，過量的葡萄糖會損傷神經并影響正常的神經功能，從而導致糖尿病神經病變。持續高糖狀態引起的代謝紊亂可能會導致神經系統缺血缺氧，加重機體酸中毒，蛋白激酶C（PKC）活性增加，糖基終末產物大量形成等，損傷大腦血管和神經元，影響中樞神經系統功能，最終導致輕度認知障礙［22］。高血糖狀態時腦細胞功能變化不僅局限于神經元，小膠質細胞同樣也會受到影響。動物研究表明［23］，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠對缺血引起的星形膠質細胞激活和脫髓鞘，其高糖狀態會抑制星形膠質細胞的活化，加劇脫髓鞘并延遲髓鞘再生過程。體外行星形膠質細胞培養，葡糖糖水平增高會增加如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-4（IL-4）和血管內皮生長因子（VEGF）等炎性因子的表達［24］。高血糖會影響星形膠質細胞間溝通連接，并且對大腦的血管調節、能量代謝、胞間通路等重要功能產生損傷［25］。圍手術期的血糖升高，可能會通過改變血漿滲透壓、增加線粒體自由基生成、增強氧化應激反應、活化神經元的凋亡過程等，改變老年糖尿病患者的術后認知水平。

4 低血糖狀態對術后認知功能的影響

糖尿病患者往往由于血糖控制不佳，易出現低血糖。低血糖會影響大腦能量代謝，導致海馬神經元變性萎縮甚至死亡。低血糖還可導致海馬區谷胱甘肽含量明顯減低，引起患者空間和背景記憶能力缺失。根據Lee等［26］的研究，高齡、黑人種族、血糖控制不佳、降糖藥的使用、腎功能損傷以及認知損傷均為嚴重低血糖的獨立危險因素。一項薈萃分析提示［27］，低血糖和認知功能障礙相互作用，即低血糖會增加MCI的風險，相反認知功能降低也會增加低血糖的發生風險。在低血糖發作期間，由于腎上腺素分泌增加，致使血小板活化、白細胞動員，引起凝血功能和內皮細胞受損［28］。Whitmer等［29］研究表明，急性低血糖會導致腦電圖的改變，包括潛伏期延長和（或）感覺誘發電位幅度降低。低血糖引起認知功能障礙的病理生理機制可能包括低血糖后的神經損傷、炎性反應、凝血功能障礙和低血糖發作期間海馬神經元的突觸功能障礙［30］。接受手術治療的老年糖尿病患者，可能由于術前不當的禁飲禁食，在圍手術期發生低血糖，對術后認知功能造成不良影響。

5 圍術期血糖波動對術后認知功能的影響

術中血糖波動是指患者術中血糖在峰值和谷值之間不斷變化震蕩的過程［31］。有研究表明，不管糖尿病或非糖尿病患者，術中血糖波動水平較大時，更易發生術后高血糖［32-33］，影響患者預后。Matsushima等［34］報道，術中血糖波動水平與患者遠期預后具有顯著相關性，且圍手術期嚴重高血糖和低血糖均對術后遠期生存率產生影響。有報道稱［35］，持續高血糖或血糖波動較大時，會誘發機體釋放大量炎性因子。外周炎性因子通過迷走神經傳入纖維和血腦屏障進入中樞神經系統激活小膠質細胞，誘發有害的級聯炎性反應，強烈而持久地作用于神經系統，影響突觸傳遞功能，導致POCD的發生［36］。動物實驗也證實，急性血糖波動可能引起內皮細胞發生嚴重的氧化應激和炎性反應，促進單核細胞對內皮細胞的粘附，加速內皮細胞凋亡，對血管造成損傷，術后可能會引發心腦血管并發癥，如POCD等［37］。

6 胰島素對術后認知功能的影響

胰島素是一種調節葡萄糖代謝的肽類激素，此外也是一種中樞神經系統的傳入信號和神經營養物質。近年來有研究提示胰島素可以參與調節認知功能。而糖尿病患者常存在胰島素抵抗或胰島素缺乏。胰島素樣生長因子（IGF-1）在促進細胞生長發育方面起著重要作用。動物研究表明，IGF-1可以通過促進神經元的增殖、分化來促進中樞神經系統的神經再生。在大腦皮層和海馬區普遍存在胰島素受體，而中樞神經系統也廣泛存在著 IGF-1和IGF-2［38］。當胰島素信號異常時，可能會引起大腦Aβ蛋白沉積，而Aβ聚合物可引起神經病理性變化，使突觸功能喪失而導致記憶功能減退，繼而引起認知水平的降低［39-40］。

7 糖尿病并發癥和合并癥對術后認知功能的影響

大血管病變是糖尿病的主要并發癥之一，當腦部血管硬化時，可能會影響腦血流動力學，使中樞神經系統長期處于慢性缺血缺氧狀態，對認知水平產生影響；微血管病變是糖尿病另一主要并發癥，其病理改變包括微循環障礙、微血管形成和基底膜增厚，手術和麻醉的應激可能會加重這一病理改變，繼而加重認知損傷。

2型糖尿病患者往往合并有高血壓及血脂代謝異常等合并癥，糖尿病合并高血壓的患者，較血壓正常的糖尿病患者，其認知功能的下降更加明顯。而血脂代謝異常和高血糖共同作用于毛細血管，引起血管痙攣、管腔狹窄、血流緩慢等，引起大腦發生缺血改變，影響大腦氧灌注，使腦組織發生損傷，改變患者認知水平［41］。

8 展望和討論

對于老年糖尿病患者，由于自身存在代謝紊亂和慢性炎癥，腦部血管和神經元已經存在基礎性的病理改變和損傷，而手術和麻醉可能會加重腦灌注不足或腦栓塞，引起短暫性腦缺氧，導致POCD的發生。其病理生理學機制可能與下列因素有關：（1）大腦在缺血缺氧時，對循環中血糖升高更加敏感，刺激神經元對血糖的攝取增加。細胞內葡萄糖蓄積刺激乳酸產生，引起乳酸酸中毒，蛋白質糖基化和大量自由基產生，最終大腦缺血半暗帶轉化成梗死灶［42］。（2）高血糖也會進一步增強圍術期的炎性反應，使血漿C反應蛋白、炎性因子和皮質醇這類具有神經毒性的產物釋放增加。（3）胰島素抵抗也是引起圍術期高血糖的一種內分泌機制，圍術期的炎性反應和手術應激可以加劇胰島素抵抗。炎性因子TNF-α可能會阻止胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化，降低胰島素受體-1酪氨酸激酶活性，同時使糖轉運蛋白數量減少，這些都會加劇脂肪細胞胰島素抵抗［43］。在IL-6作用下，胰島素受體的酪氨酸激酶磷酸化及其β亞基的活性降低，葡萄糖轉運體-4的表達也隨之減少，從而導致胰島素介導的葡萄糖轉運障礙［44］。