腎細胞癌靶向藥物不良反應的研究現狀

江 燁

(南昌大學第一附屬醫院泌尿外科,南昌330006)

腎細胞癌(RCC)是腎臟最常見的惡性腫瘤,約占腎臟惡性腫瘤的90%[1]。RCC的惡性程度較高,患者的5年生存率小于10%[2],且近年其發病率呈升高趨勢[3]。由于RCC對放療、化療不敏感[4],故手術仍然是晚期和轉移性RCC治療的重要方式[5]。但是,RCC患者術后仍有20%～40%會出現遠處轉移或復發[6]。免疫治療也是RCC患者的重要治療方式[7],但其治療的緩解率低,不良反應明顯[8]。

自2005年美國食品和藥物管理局(FDA)批準索拉非尼(sorafenib)作為轉移性RCC治療的首個分子靶向藥物以來,許多分子靶向藥物包括舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、替西羅莫司(temsiroli mus)、依維莫司(everoli mus)、貝伐珠單抗(bevacizu mab)和納武單抗(nivolu mab)等相繼應用于RCC患者的靶向治療中,患者的整體無進展生存期(PFS)從不足5個月提升至15個月以上[8]。但隨著分子靶向藥物在臨床的廣泛應用,皮膚、心血管和消化系統等的藥物相關性不良反應隨之出現。本文主要闡述臨床應用于RCC治療的常見分子靶向藥物的不良反應,以期為RCC臨床治療提供參考。

1 RCC靶向藥物的分類及其不良反應

1.1 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

TKIs類藥物主要抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR),通過催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶,使得多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化[9],導致血管通透性降低,從而發揮抗腫瘤血管生成的作用。目前用于治療RCC的TKIs類藥物有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼和樂伐替尼。

1.1.1 索拉非尼

索拉非尼為一種口服的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,是治療晚期及轉移性RCC的一線藥物。其通過抑制腫瘤細胞的增殖及腫瘤血管的生成而達到抗癌作用。Wen等[10]的單中心臨床試驗分析了184例RCC患者的索拉非尼治療效果,結果發現索拉非尼治療后常見的5種不良反應分別為手足綜合征(74例,67.3%)、腹瀉(69例,62.7%)、疲勞(42例,38.2%)、惡心(41例,37.3%)和高血壓(23例,20.9%),其中大部分為1—2級不良反應且患者多能耐受,3—4級不良反應為手足綜合征(8例,7.3%)、腹瀉(2例,1.8%)和貧血(2例,1.8%),治療過程中有11例要求減少劑量。另一項單中心臨床研究[11]分析了94例RCC患者的索拉非尼治療情況,結果顯示索拉非尼治療的常見不良反應包括腹瀉(76.50%)、手足綜合征(66.89%)、疲勞(55.2%)、高血壓(34.04%)和脫發(36.17%),且多為1—2級；嚴重不良反應包括高血壓(2例)、手足綜合征(4例)和腹瀉(2例),這些嚴重不良反應往往是導致治療終止的主要原因。因此,在進行索拉非尼治療時,RCC患者應定期進行血壓監測,必要時可進行降壓治療。

1.1.2 舒尼替尼

舒尼替尼可抑制FLT-3、PDGF、VEGF受體等[12],通過抑制腫瘤血管的生成和抗腫瘤生長而發揮作用。目前FDA、歐洲藥品管理局(EMA)相繼批準舒尼替尼作為一線治療轉移性RCC的分子靶向藥物。Motzer等[13]進行的一項Ⅲ期臨床試驗顯示,舒尼替尼治療的主要不良反應包括腹瀉(61%)、疲勞(54%)、高血壓(30%)、口腔炎(30%)、手足綜合征(29%)和乏力(20%)。與舒尼替尼治療相關的常見的3級不良反應有高血壓(12%)、疲勞(11%)、腹瀉(9%)和手足綜合征(9%),以上不良反應均未到達4級；此外,本項研究中14%的患者出現了藥物相關的甲狀腺功能減退,但大部分為1—2級,僅2%達到3級,另有13%的患者出現左室射血分數(LVEF)下降,大部分為1—2級,僅3%達到3級；3—4級不良反應以高尿酸血癥、中性粒細胞減少、脂肪酶升高和淋巴細胞減少為主。因此使用舒尼替尼治療的RCC患者,應定期監測LVEF、血壓、心電圖和電解質等,有甲狀腺功能障礙癥狀或體征的患者也應進行相關的實驗室檢查,手足綜合征患者可使用保濕劑、止痛藥物等進行治療[14],不良反應嚴重者必要時應適當調整藥物的劑量[15]。

1.1.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼主要針對血管內皮生長因子受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3,血小板源性生長因子受體PDGFR-α和PDGFR-β和干細胞因子受體(c-kit),可直接抑制腫瘤細胞的增殖和抗腫瘤血管形成[16]。2011年帕唑帕尼被作為1類證據推薦用于復發和無法手術的Ⅳ期腎癌一線治療藥物[8]。Matrana等[17]進行的一項回顧性分析中指出,帕唑帕尼常見的不良反應包括疲勞(44%)、轉氨酶升高(35%)、腹瀉(30%)、甲狀腺功能減退(18%)、惡心嘔吐(17%)、厭食癥(14%)和高血壓惡化(14%),這些不良反應中91%為1—2級。一項比較舒尼替尼與帕唑帕尼的臨床試驗[18]顯示,帕唑帕尼的主要常見不良反應發生率均低于舒尼替尼,包括疲乏(55%比63%)、手足綜合征(29%比50%)、血小板減少(41%比78%),但丙氨酸轉氨酶升高水平卻大于舒尼替尼(60%比43%),實驗室異常包括白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少和貧血,舒尼替尼組均高于帕唑帕尼組。由此可見,帕唑帕尼具有更好的安全性,但在治療過程中也應注意進行肝功能的檢測,避免其肝毒性帶來的不良反應。

1.1.4 阿西替尼

阿西替尼為第2代 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3抑制劑,用于既往接受過細胞因子或靶向治療失敗后轉移性RCC患者的二線治療。Bi等[19]在國內開展的一項隨機、開放、多中心的臨床研究報道指出,阿西替尼治療后出現的常見不良反應為高血壓(49.6%)、體質量下降(37.0%)、腹瀉(34.1%)和手足綜合征(31.9%),最常見的3級以上不良反應和實驗室異常包括高血壓、體質量下降和蛋白尿,7.4%的患者會出現4級不良反應(致命性),34.4%的患者出現 TSH 升高≥10μU·mL－1。另一項以日本人群為研究對象的Ⅱ期臨床試驗[20]顯示,發生率超過50%的任何級別不良反應有高血壓(88%)、手足綜合征(75%)、腹瀉(66%)、蛋白尿(63%)、疲勞(55%)和發音困難(53%),其中高血壓、手足綜合征、蛋白尿、疲勞為最常見的3級以上不良反應,常需調整藥物劑量,但僅有嚴重的蛋白尿需停止治療,該研究結果與國內的研究報道類似。此外,常見的不良反應還有甲狀腺功能減退(48%)、厭 食 (41%)、體 質 量 下 降 (31%)、惡 心(28%)、鼻出血(25%)等[20]。對于阿西替尼的不良反應,多數可通過調整藥物劑量得到緩解,用藥過程中應密切監測血壓、尿蛋白等,必要時給予口服降壓藥物或停止服藥。

1.1.5 卡博替尼

卡博替尼是一種口服小分子TKIs,通過抑制VEGFR及MET、AXL通路[21],從而抑制腫瘤血管生成。目前卡博替尼被批準用于經抗血管生成治療失敗的轉移性RCC患者的二線治療。在一項658例RCC患者參與的臨床試驗[22]中發現,卡博替尼常見不良反應與其他TKIs類藥物類似,主要有腹瀉(74%)、疲勞(56%)、惡心(50%)、食欲下降(46%)、手足綜合征(42%)、高血壓(37%),其中常見3—4級不良反應包括高血壓(15%),腹瀉(11%),疲勞(9%),而且在研究過程中卡博替尼組有4.5%的患者出現5級不良反應。Choueiri等[23]進行的一項比較卡博替尼與舒尼替尼療效的隨機、對照、多中心Ⅱ期臨床試驗顯示,卡博替尼的主要不良反應有疲勞(86%)、高血壓(81%)、腹瀉(72%)、AST或ALT升高(62%或55%)、厭食(47%)、手足綜合征(42%)、血小板減少(40%)。卡博替尼與舒尼替尼相比,主要的3—4級不良反應有腹瀉(10%比11%)、疲勞(6%比15%)、高血壓(28%比22%)、手足綜合征(8%比4%)、血液不良事件(3%比22%)。卡博替尼組出現與治療相關的5級不良反應有急性腎損傷、膿毒癥和空腸穿孔,不良反應總體上與舒尼替尼相似,但血液不良事件發生率更低。1.1.6 樂伐替尼

樂伐替尼是一種新型多靶點的TKIs,通過抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、c-kit和成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)而發揮作用。FDA于2016年5月批準樂伐替尼聯合依維莫司用于既往抗血管生成治療失敗轉移性RCC患者的二線治療。一項非隨機、開放的Ⅰ期臨床試驗顯示[24],樂伐替尼治療常見的不良反應有腹瀉(45%)、高血壓(40%),惡心(37%),口腔炎(32%)、蛋白尿(26%)、嘔吐(23%),3級高血壓和3級蛋白尿分別發生于11%和7%的患者,2%的患者發生4級血小板減少癥。隨后,Motzer等[25]進行的隨機、開放、多中心的Ⅱ期臨床試驗中,患者以1∶1∶1的比例隨機分為樂伐替尼聯合依維莫司組、樂伐替尼組和依維莫司組,對于常見的3—4級不良反應,聯合治療組為腹瀉、疲勞和高血壓；樂伐替尼組為腹瀉、高血壓和蛋白尿；依維莫司組為貧血、呼吸困難、高三酰甘油血癥和高血糖。樂伐替尼出現的3—4級不良反應不容小覷,在用藥時應加強檢測,積極處理。

1.2 單克隆抗體

目前FDA批準用于治療轉移性RCC的兩種單克隆抗體分別是針對血管內皮生長因子受體信號通路的貝伐珠單抗和針對程序性死亡受體1(PD-1)信號通路的納武單抗。

1.2.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗可靶向結合VEGF,阻斷VEGF與VEGFR-1及VEGFR-2結合,從而阻斷新生血管的信號,抑制內皮細胞的增殖和腫瘤血管生成[26]。通常將貝伐珠單抗聯合IFN-α治療RCC,可使患者的PFS明顯延長,但其帶來的不良反應較大。在Ⅲ期臨床試驗中[27],貝伐珠單抗加IFN-α最常見的不良反應有疲勞、蛋白尿、惡心、中性粒細胞減少和高血壓,聯合組與IFN-α單藥組比較3級以上不良反應有高血壓(11%比0%)、厭食癥(17%比8%)、疲勞(37%比30%)、蛋白尿(15%比＜1%),聯合組不良反應發生率均明顯高于IFN-α單藥組(P＜0.05),但組內高血壓不良反應的患者PFS、總生存期(OS)較組內未出現高血壓者有所提升。

1.2.2 納武單抗

納武單抗主要通過抑制PD-1與程序性死亡配體1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配體2(PDL2/B7-DC)的結合,使T細胞恢復抗腫瘤免疫應答[28]。Motzer等[29]的研究表明,納武單抗常見的不良反應有疲勞(33%)、惡心(14%)、瘙癢(14%),最常見的3—4級不良反應為疲勞(3%),8%的患者因不良反應而停止治療。Ⅱ期臨床試驗顯示,給予不同劑量的納武單抗,常見的不良反應有疲勞、惡心、皮疹、腹瀉、食欲下降,3—4級不良反應發生率較低。在治療過程中,藥物劑量的增加還可使超敏反應發生的概率增大[30]。與治療相關的常見實驗室異常有肌酐升高、淋巴細胞減少、貧血、AST升高、低鈉血癥、甘油三酯升高和高鉀血癥等。值得注意的是,在該研究中有3.2%的患者出現了免疫介導性腎炎[31],其原因可能與納武單抗強大的抗腫瘤免疫應答、腎實質異常或對腎抗原的反應有關。

1.3 mTOR抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,其通路可以調控細胞的生長和有絲分裂。mTOR抑制劑主要通過抑制腫瘤細胞信號轉導通路上的mTORC 1而達到抑制腫瘤細胞分裂、促進細胞凋亡的作用[8],用于治療轉移性RCC的藥物有替西羅莫司、依維莫司。

1.3.1 替西羅莫司

替西羅莫司是一種雷帕霉素類似物,FDA于2007年5月批準用于治療轉移性RCC。Mehran等[32]在臨床試驗中發現,替西羅莫司治療后常見的不良反應有皮疹、黏液炎、乏力等,13%的患者出現間質性肺炎,常見的實驗室異常包括貧血、肌酐升高、血糖升高、三酰甘油升高等。在比較舒尼替尼治療轉移性RCC后替西羅莫司與索拉非尼作為二線治療的Ⅲ期臨床試驗中[33],任何級別的常見不良反應有皮疹(42%)、疲勞(40%)、咳嗽(35%)、貧血(34%)、惡心(33%)等,與索拉非尼相比,發生率＞5%的3級以上不良反應有貧血(9%比3%)、高血糖(8%比2%),嚴重不良反應包括身體狀況惡化(3%比3%)、呼吸困難(3%比3%)、肺炎(3%比2%)和胸腔積液(3%比2%),替西羅莫司治療的患者不良反應發生率更高,但導致治療劑量減少的不良反應發生率較低。

1.3.2 依維莫司

依維莫司是一種mTOR抑制劑,FDA于2009年3月批準依維莫司用于既往接受過抗腫瘤血管生成靶向藥物的轉移性RCC的二線治療。根據一項隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗[34]顯示,任何級別的常見不良反應有口腔炎(40%)、皮疹(25%)、疲勞(20%)、腹瀉(17%)、肺炎(14%)等,其中口腔炎(3%)和疲勞(3%)是最常見的3—4級不良反應。常見的實驗室異常有貧血(91%)、高膽固醇血癥(76%)、高三酰甘油血癥(71%)和高血糖(50%),最常見的3—4級毒性反應為淋巴細胞減少癥(16%)、高血糖(12%)和貧血(10%)。隨后的研究結果與之類似,口腔炎(44%)和感染(37%)為最常見的不良反應,但多為1—2級,＞5%的3—4級不良反應有感染(10%)、呼吸困難(7%)和疲勞(5%)[35]。在依維莫司治療過程中,應加強口腔及感染的管理,可給予漱口水或抗真菌藥物及皮質類固醇激素治療,癥狀多可緩解,對于癥狀嚴重者應停藥并給予相應處理。

2 結語

從首個分子靶向藥物索拉非尼應用于RCC治療以來,越來越多的靶向藥物在臨床中的使用,這使得晚期RCC患者的總生存期和生活質量得到了極大的改善。但由于藥物作用靶點的不精確、藥物劑量及患者個體差異等因素,在治療過程中可能出現各種不良反應,雖然相比傳統化療藥物不良反應較小且大多數為1—2級,但醫務人員也應對此給予重視。在臨床工作中,醫務人員應對靶向藥物的不良反應及處理原則有較全面的認識,做好嚴密的監控,盡量避免發生3—4級不良反應的發生,以減輕藥物帶來的藥源性損害。