基于神經(jīng)心理與生理學(xué)評估的精神分裂癥無抽搐電休克治療后認(rèn)知功能的研究

劉 毅 任艷萍 姜 瑋 馬 辛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院十二病區(qū)，北京 100088)

精神分裂癥是精神科常見的慢性精神疾病，我國的患病率約為1%[1]，該疾病預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，為家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。作為一種高復(fù)發(fā)率、高致殘率的疾病，精神分裂癥給患者及家庭帶來了極大的危害，同時也給社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的治療措施多樣，包括藥物治療、心理治療、物理治療等。物理治療以無抽搐電休克治療或改良性電抽搐治療(modified electroconvulsive therapy， MECT)為主。MECT對精神分裂癥患者的緊張、敵對、敏感多疑、幻覺、暴力和攻擊行為等陽性癥狀的治療效果明顯，而對于藥物療效不佳、藥物不良反應(yīng)不能耐受患者，MECT同樣是一種可供選擇的方法。 雖然在許多國家和地區(qū)已不將MECT作為抗精神疾病的一線治療手段，但由于 MECT 對許多藥物治療無效或療效甚微的精神疾病患者具有良好的治療作用，并具有起效更快的優(yōu)點(diǎn)，所以仍然是精神科如精神分裂癥、心境障礙等疾病的常用治療方法。最近的一項(xiàng)涉及22項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)、1 365名患者的Meta分析[2]結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，MECT合并抗精神病藥物具有更好的療效。盡管MECT有著諸多優(yōu)點(diǎn)，但MECT引起的認(rèn)知不良反應(yīng)一直是臨床工作中的棘手問題。既往研究[3-4]認(rèn)為MECT對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能有損害作用，甚至對長期記憶有影響。近年來，越來越多的研究[5-8]顯示MECT可改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，但短期內(nèi)有暫時的、 可逆的損傷。一項(xiàng)對于涉及84項(xiàng)研究、2 891名患者的關(guān)于MECT治療后抑郁癥患者的認(rèn)知功能薈萃分析[9]表明，隨著抑郁癥狀的緩解，相應(yīng)的認(rèn)知功能在MECT治療后可得到改善。盡管該薈萃研究分析了MECT對抑郁患者認(rèn)知功能的影響，但是也表明存在與傳統(tǒng)觀念相反的一種可能性，即對于精神分裂癥患者，MECT在緩解癥狀的基礎(chǔ)上，亦有改善其認(rèn)知功能的可能。

認(rèn)知包括兩個加工過程：信息處理和意識水平。包括注意、記憶、信息加工與整合、抽象思維和判斷、目標(biāo)行為的制定與執(zhí)行能力水平等方面內(nèi)容，主要反映大腦額葉與顳葉區(qū)域的功能。下面將從記憶和非記憶的認(rèn)知功能進(jìn)行總結(jié)[10-11]。

1 記憶相關(guān)認(rèn)知功能

記憶受損是患者接受MECT治療后，最常見的不適主訴，也是MECT治療后常常困擾患者的不良反應(yīng)。MECT對記憶的影響一直是研究熱點(diǎn)，既往研究[12-14]表明，MECT治療后，患者短期內(nèi)的記憶功能的確受到損害，雖然這樣的反應(yīng)通常會隨著時間的推移而在較短的時間內(nèi)逐漸消失[6]，但仍給患者的術(shù)后帶來了困擾。MECT對記憶的損害主要體現(xiàn)在順行性記憶和逆行性記憶兩方面。

1.1 順行性遺忘

順行性遺忘主要涉及到對于新事物的學(xué)習(xí)，常發(fā)生在MECT治療的開始，患者常表現(xiàn)為對在MECT治療期間及治療剛結(jié)束后的一些事件上的細(xì)節(jié)的模糊感，即對新信息的獲取和保存上感到困難[15]。順行性遺忘的受損表明記憶保持比記憶獲得受損更嚴(yán)重，且記憶獲得的恢復(fù)比記憶保持的恢復(fù)更早[16]。

1．2 逆行性遺忘

逆行性遺忘是最具有爭議性、治療限制的MECT不良反應(yīng)。這里所指的逆行性遺忘，是對MECT治療前學(xué)習(xí)到的素材、發(fā)生的事件的遺忘。MECT常導(dǎo)致情景、語意的逆行性遺忘。情景記憶跟個體的身份認(rèn)同感關(guān)系密切，而情景記憶中最重要的自傳體記憶的受損，其中最重要的逆行性遺忘，是自傳體記憶的損傷。研究[17]表明，自傳體回憶的損傷可持續(xù)至MECT治療后3年，但并未排除精神分裂癥本身所致的認(rèn)知功能損害。這導(dǎo)致自傳體記憶損傷成為患者及家屬抗拒MECT治療的主要原因。

1.3 前瞻性記憶

近年來，國內(nèi)外越來越多的學(xué)者開始探索精神分裂癥患者的前瞻性記憶功能，以及MECT對前瞻性記憶的影響。

前瞻性記憶是對將來的計(jì)劃或目的意圖的記憶，是在延遲一段時間后的將來如何激發(fā)、維持和執(zhí)行有意圖的行為的認(rèn)知加工過程，包含兩個部分，一個是回溯性成分，即記住將來要做的事情和在什么情況下去做這件事情，一個是前瞻性成分，即在適當(dāng)?shù)臈l件下記得去執(zhí)行活動。又可分為基于事件的前瞻性記憶、基于時間的前瞻性記憶和基于活動的前瞻性記憶。國外研究[18]顯示，良好的前瞻性記憶能預(yù)測良好的生活能力。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外學(xué)者對精神分裂癥患者的前瞻性記憶研究[13-14]顯示精神分裂癥患者多有前瞻性記憶功能的損害，可能是引起患者生活能力減退的重要原因之一。闞博[19]對MECT治療后精神分裂癥患者的前瞻性記憶進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MECT治療損害精神分裂癥患的前瞻性記憶功能，尤其是基于時間的前瞻性記憶功能，但此研究是僅針對 MECT 術(shù)后很短時間內(nèi)(24 h內(nèi))進(jìn)行的前瞻性記憶功能的測試，并未進(jìn)行長期隨訪。

1.4 主觀記憶

患者接受MECT治療后的主觀記憶和客觀記憶之間的關(guān)系一直是研究的重點(diǎn)。

很多患者在接受治療后，常常向醫(yī)生報(bào)告記憶受損，在MECT治療后數(shù)月、甚至數(shù)年仍有主觀的記憶缺損情況。患者報(bào)告的主觀記憶的受損是否能反映客觀的記憶情況一直是研究的熱點(diǎn)。對這些患者進(jìn)行客觀的神經(jīng)心理指標(biāo)測量，并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的指標(biāo)受損。例如，用主觀記憶問卷進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，主觀記憶缺損與客觀的記憶損傷關(guān)聯(lián)不大，而與疾病的嚴(yán)重程度及患者的情緒有關(guān)[20-21]。Kumar等[22]的研究顯示，患者對于記憶的感知在治療前后并無差別，且與客觀的認(rèn)知情況并無關(guān)聯(lián)，MECT后的生活質(zhì)量與治療后的記憶功能關(guān)系密切，術(shù)后得到高質(zhì)量生活的患者，主觀記憶受損的發(fā)生率更低。同時該研究顯示，患者對認(rèn)知功能不良反應(yīng)的感知，可能與患者對MECT治療結(jié)果的期待及治療結(jié)果的滿意程度有關(guān)。Mohn等[21]開展的研究顯示，難治性抑郁癥患者在MECT治療后6周，用日常記憶量表(Everyday Memory Questionnaire，EMQ)[23]評估患者的主觀認(rèn)知功能， 認(rèn)知功能成套測評量表(Moulded Case Circuit Breaker，MCCB)[24]評價(jià)患者客觀的認(rèn)知功能，受試者的信息處理速度、注意/警覺性、視覺學(xué)習(xí)功能較基線均有顯著改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而EMQ得分無顯著變化，提示患者主觀上的認(rèn)知功能變化不大。認(rèn)知測試成績與疾病嚴(yán)重度顯著相關(guān)，而與主訴認(rèn)知水平無關(guān)，說明患者主訴與客觀認(rèn)知功能之間存在偏差。盡管此研究對象為抑郁癥患者而非精神分裂癥患者，但都表明患者在MECT治療結(jié)束后所主訴的主觀認(rèn)知功能損害并不一定能如實(shí)反映客觀的認(rèn)知功能變化。影響MECT術(shù)后主觀記憶的因素很多，國外學(xué)者Brus等[25]的研究表明，性別、年齡等因素可影響MECT治療后主觀記憶受損的嚴(yán)重程度，年輕女性患者與其他患者相比，MECT治療后主觀記憶更易受到影響。

綜上所述，患者術(shù)后對與記憶情況受損的主訴，并不能完全反映客觀的記憶情況。

2 非記憶相關(guān)認(rèn)知功能

近年來研究[6，8-9，26-27]顯示MECT對非記憶相關(guān)的認(rèn)知功能影響的結(jié)果并不一致：MECT對相關(guān)認(rèn)知功能可能損害、改善或者無影響。這種結(jié)果可能與精神疾病本身的嚴(yán)重程度、抗精神病藥物種類、麻醉藥、吸氧等各種臨床混雜因素有關(guān)。

國內(nèi)的一項(xiàng)研究[28]表明，對接受MECT治療6個月后的患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，與非MECT組及健康對照組相比，MECT組的MCCB評分，除了視覺記憶的評分高于非MECT組，數(shù)字序列、 言語記憶、 即時再認(rèn)、延遲再認(rèn)、 一致性等方面評分均下降明顯，表明MECT可能對患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能存在損害作用，但是該試驗(yàn)樣本量小，且未進(jìn)行隨機(jī)分組。張紅霞[26]等的研究顯示，精神分裂癥患者在非典型抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上合并MECT治療，試驗(yàn)組患者的認(rèn)知、執(zhí)行、記憶與對照組未合并MECT治療的患者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李樺等[27]對50名接受MECT治療的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估與隨訪，治療后1 d和治療后2周，MECT組威斯康星卡片試驗(yàn)的錯誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)性錯誤數(shù)項(xiàng)目得分比治療前和同期對照組低，表明MECT對精神分裂癥患者急性期的陽性癥狀控制良好的情況下，精神分裂癥患者的額葉執(zhí)行功能，經(jīng)過 MECT 治療后得以提高。龔世靈等[8]的研究同樣得出了MECT可改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的結(jié)論。張菁[29]等對年齡在13～18歲的青少年的一項(xiàng)研究表明，MECT治療后，患者的威斯康星卡片試驗(yàn)的評分與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MECT治療對青少年精神分裂癥患者近期認(rèn)知功能無明顯損害， 甚至在一定程度上有所改善。這與de la Serna等[6]的研究結(jié)果相同，對13至18歲接受MECT治療的青少年進(jìn)行了長達(dá)兩年的隨訪，與接受MECT治療的對照組相比，并無神經(jīng)心理方面的認(rèn)知改變。一項(xiàng)關(guān)于MECT治療抑郁癥患者的Meta分析[9]表明，與MECT治療前的基線狀態(tài)相比，短期內(nèi)(MECT治療后3 d)，情景記憶、執(zhí)行功能可存在中至重度的損害，反應(yīng)速度、空間解決問題能力、總體認(rèn)知方面存在輕微損害，而注意和工作記憶與基線無差別。在MECT治療15 d后，上述損害逐漸減弱，甚至較基線有所提升。

3 MECT對認(rèn)知功能影響的可能機(jī)制

目前臨床上對于患者認(rèn)知功能的評估多由神經(jīng)心理量表評定，雖然評定者在評估前須接受量表的一致性培訓(xùn)，但是不可避免地存在一定的人為誤差，進(jìn)而認(rèn)知功能評估的結(jié)果存有一定的偏倚[30]。

近年來，隨著神經(jīng)生物化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的開展，關(guān)于神經(jīng)生物化學(xué)與精神分裂癥患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系得到了進(jìn)一步的探索，精神分裂癥動物模型[31]及臨床研究[32-36]結(jié)果表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor， BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF)與學(xué)習(xí)記憶、注意等認(rèn)知功能關(guān)系密切。目前國內(nèi)外的最新研究[36-38]表明，BDNF、GDNF與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能存在關(guān)聯(lián)。肖文煥等[39]的研究表明，血清BDNF、GDNF濃度與精神分裂癥認(rèn)知功能存在一定的相關(guān)性，MECT治療前，精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF濃度低于正常人群。MECT治療后，患者血清BDNF、GDNF濃度顯著升高，接近正常水平，且認(rèn)知功能得到改善，故推測MECT可能通過提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平而起到抗精神病、改善認(rèn)知的作用。

在神經(jīng)生理學(xué)方面，隨著研究者對事件相關(guān)電位(event related potential， ERP)的研究，其內(nèi)源性成分P300已成為研究認(rèn)知活動公認(rèn)的指標(biāo)，被稱為是“窺視”心理活動的“窗口”。王軍[40]對接受MECT治療的精神分裂癥患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)， MECT結(jié)束后，患者短期內(nèi)P300的波幅降低，潛伏期延長，并伴有反應(yīng)時間延長等認(rèn)知功能受損表現(xiàn)，但是隨著時間進(jìn)展，視覺P300比治療前有所升高，從而推測 MECT 可能對大腦中與信息加工相關(guān)的神經(jīng)組織不但沒有造成不良影響，反而可能對相應(yīng)的認(rèn)知功能具有一定的改善作用。

現(xiàn)在并沒有明確的證據(jù)表明MECT可造成智力損害。綜上，MECT似乎不能對非記憶相關(guān)認(rèn)知功能造成持久損害，而各項(xiàng)研究記錄的認(rèn)知功能改善可能與疾病本身的緩解有關(guān)。

4 其他MECT影響認(rèn)知功能的可能因素

由于各類精神疾病本身的嚴(yán)重程度、抗精神病藥物的劑量、MECT術(shù)前麻醉藥肌松藥的劑量、以及MECT結(jié)束后精神癥狀的殘留等因素，導(dǎo)致MECT造成的具體認(rèn)知損害很難識別與測定[16]。 除MECT治療本身可對認(rèn)知功能造成影響，由于MECT治療采取全身麻醉(以下簡稱全麻)的方式，術(shù)前麻醉藥的使用對認(rèn)知造成的影響同樣是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

既往涉及全麻的不同臨床研究[41-43]表明，麻醉藥物可導(dǎo)致術(shù)后的認(rèn)知功能損害，主要包括逆行性遺忘的損害，動物試驗(yàn)[44-46]亦表明全身麻醉藥可對嚙齒類動物大腦產(chǎn)生神經(jīng)生理改變。由于MECT同樣采取全麻的麻醉方式，故MECT術(shù)后的短期內(nèi)認(rèn)知功能改變，尤其是記憶的改變，不只與MECT 治療本身有關(guān)，麻醉藥亦對治療后的記憶改變有重要影響。國外Xu等[47]的動物實(shí)驗(yàn)表明，依托咪酯可提高新生小鼠血清皮質(zhì)醇水平，并增加抑制性突觸后電位，從而對海馬神經(jīng)突觸的活性產(chǎn)生長期影響。Li等[43]研究表明，丙泊酚可通過抑制即刻早期基因的表達(dá)而導(dǎo)致記憶損害。Zurek等[48]的研究表明全麻藥物導(dǎo)致的含5α亞基的γ-氨基丁酸型受體的過度表達(dá)，可抑制海馬區(qū)的突觸可塑性，并對記憶產(chǎn)生負(fù)性影響。麻醉藥物導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損的機(jī)制較復(fù)雜，但上述的研究都從神經(jīng)生理角度解釋了麻醉藥物導(dǎo)致記憶損害的機(jī)制。

丙泊酚、依托咪酯等作為MECT治療常用的藥物，可對術(shù)后的記憶產(chǎn)生損害。而MECT治療后出現(xiàn)的短期記憶損害，起主導(dǎo)作用的是麻醉藥還是MECT治療本身，還有待進(jìn)一步的研究探索。

總之，本文章總結(jié)了近年來國內(nèi)外學(xué)者對精神分裂癥患者M(jìn)ECT治療后認(rèn)知功能的影響的研究發(fā)現(xiàn)隨著評估技術(shù)的豐富及完善，以及對術(shù)后患者進(jìn)行隨訪的實(shí)施，似乎得出與既往研究以及臨床經(jīng)驗(yàn)相反的結(jié)論，即MECT雖然在短時間內(nèi)可對患者的記憶(主要是自傳體回憶)等有損害作用，但隨著病情緩解，患者的認(rèn)知功能較治療前有所改善，但此結(jié)論還需大量臨床試驗(yàn)以及長期隨訪加以證實(shí)。