伏立康唑血藥濃度監測及臨床應用分析

劉加濤 宋 帥 蘇 涌 楊春蘭 夏 泉 孫國平

近年來，由于器官移植的快速發展以及腫瘤放化療、免疫抑制劑和廣譜抗菌藥物的大量使用，真菌感染的發病率呈逐年上升趨勢[1]。伏立康唑是氟康唑的衍生物，具有廣譜抗真菌作用，是治療或預防侵襲性真菌感染的首選藥物[2]。此外，伏立康唑還是血液系統疾病[3-4]、免疫功能低下[5]和器官移植[6]患者治療或預防用藥的首選。但在臨床應用中卻發現，即使以同樣的方式給藥，仍有15%～28%的患者治療后無效，而12.5%左右的患者發生嚴重的不良反應(adverse reactions，ADR)，表明伏立康唑個體差異較大，應加強監

測，以保證安全、有效用藥[7-8]。研究[9]表明，伏立康唑的代謝受患者年齡、肝臟功能及CYP2C19基因多態性等多種因素影響，且易與其他藥物或食物發生相互作用，其在人體內的藥代動力學特征呈現非線性，具有明顯的藥動學個體差異。此外，伏立康唑的血藥濃度與其治療效果和肝功能異常、視覺障礙等不良反應的發生率具有明顯的相關性[10-11]。因此，日本和英國先后于2013年和2014年發布了伏立康唑治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)指南和抗真菌藥物TDM指南，用于指導臨床醫師安全、有效地使用伏立康唑[12-13]。本研究對安徽醫科大學第一附屬醫院使用伏立康唑并檢測血藥濃度的患者的用藥情況進行分析，討論血藥濃度監測在伏立康唑個體化用藥中的作用，為伏立康唑合理使用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫科大學第一附屬醫院2016年10月至2017年8月收治的使用伏立康唑抗真菌治療并且開展血藥濃度監測的60例患者的131次監測結果，通過電子病歷系統回顧性收集患者的基本資料、診治過程和合并用藥情況。

1.2 治療方法 55例患者起始時使用伏立康唑靜滴給藥，5例患者口服給藥，除1例87歲慢性阻塞性肺疾病患者使用150 mg，每12小時1次外，其他患者均每12小時給藥200 mg，首日給藥劑量加倍，平均用藥時間(14.4±11.9)d。

1.3 血藥濃度測定方法 患者血清伏立康唑濃度的檢測采用高效液相色譜法，使用Waters2695 高效液相色譜儀工作站(Waters2489紫外檢測器，美國)，色譜柱為Hypersil ODS2 C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流動相為乙腈∶水=36∶64，流速為1.0 mL/min，檢測波長為254 nm，柱溫為30℃，進樣量20 μL，以艾司唑侖為內標。詳細分析條件及相關方法學結果見文獻[14]。

1.4 療效判斷 ①治愈：治療后患者的臨床癥狀與體征均消失，實驗室和病原學檢查指標均恢復正常；②好轉：臨床癥狀和/或體征有所好轉，實驗室和/或病原學檢查指標未完全恢復正常；③無效：病情無明顯好轉或出現加重的情況。有效率=(治愈+好轉)/總例數×100%。

1.5 不良反應 通過電子病歷系統回顧性調查并記錄患者在住院過程中發生的可能與使用伏立康唑相關的所有不良反應，包括實驗室檢查指標的異常。

2 結果

2.1 基本資料 本研究共納入60例患者的131次血藥濃度測定結果，其中，男性50例，女性10例；年齡 20～87歲，平均(47.6±16.1)歲。體質量35.5～88.0 kg(6例患者長期臥床)，平均(62.9±15.6)kg。原患疾病中以腎移植患者最多，共30例，其次是肺部疾患12例，血液系統疾病9例，肝膽疾病3例，惡性腫瘤2例，發熱性疾病3例，腦出血繼發感染1例。

2.2 高效液相色譜法測定血清伏立康唑濃度 使用高效液相色譜法測定血清中伏立康唑的藥物濃度，以艾司唑侖作為內標物，在當前的色譜條件下無內源性物質干擾，二者分離度良好。艾司唑侖的出峰時間為11.31 min，伏立康唑的出峰時間為13.60 min。詳見圖1。

圖1 血伏立康唑高效液相色譜圖

注：A為空白血漿，B為空白血漿+艾司唑侖，C為患者血漿+艾司唑侖

2.3 伏立康唑血藥濃度分布情況 對60例患者共計131次的伏立康唑血藥濃度監測結果進行分析，55次(41.98%)伏立康唑血藥濃度<1.0 μg/mL，平均(0.42±0.30)μg/mL；67次(51.15%)伏立康唑血藥濃度1.0～5.0 μg/mL，平均(2.37±1.06)μg/mL；此外，9次(6.87%)血伏立康唑血藥濃度>5.0 μg/mL，平均(6.50±1.24)μg/mL。約半數患者在正常使用的情況下，其血藥濃度未能達到有效治療濃度，另有少部分患者血藥濃度超過有效血藥濃度范圍上限。

2.4 免疫抑制劑對伏立康唑血藥濃度的影響 本研究中，有53.33%(32/60)的患者合并使用免疫抑制劑，其中12例(20.00%)合并使用他克莫司，19例(31.67%)聯合使用他克莫司和嗎替麥考酚酯，1例(1.67%)合并使用環孢素。聯合使用免疫抑制劑患者的血伏立康唑濃度為(1.35±1.55) μg/mL，低于未聯合使用免疫抑制劑患者的(3.37±2.39) μg/mL，差異有統計學意義(t=3.493,P<0.001)。

2.5 臨床治療效果 本研究納入的60例患者經伏立康唑治療后，有15例(25.00%)達到治愈，42例(70.00%)好轉，總有效率為95.00%(57/60)，治愈和好轉患者的血藥濃度分別為(4.78±2.28)μg/mL和(1.52±1.47)μg/mL，3例對治療無效患者的平均血藥濃度為(1.17±0.81)μg/mL，三者間血藥濃度比較，差異有統計學意義(F=21.243，P<0.05)。進一步兩兩比較顯示，治愈組患者血清伏立康唑濃度高于好轉組(P<0.05)和無效組(P=0.001)患者，好轉組患者血清伏立康唑濃度雖高于無效組，但差異無統計學意義(P=0.729)。

2.6 不良反應 本研究中納入的60例患者中，不良反應發生率為41.67%(25/60)，其中，肝功能損害10例(16.67%)、神經系統癥狀6例(10.00%)、電解質紊亂13例(21.67%)、皮疹1例(1.67%)、胃腸道反應2例(3.33%)和視覺障礙1例(1.67%)。25例發生不良反應的患者的血伏立康唑濃度為(3.37±2.37)μg/mL，未發生不良反應的患者的血藥濃度為(1.73±1.75)μg/mL，差異有統計學意義(t=2.383,P=0.020)。

3 討論

伏立康唑是由氟康唑衍生而來的新一代三唑類抗真菌藥物，與其他抗真菌藥物相比，具有口服生物利用度高、抗菌活性強、抗菌譜廣和能透過血腦屏障等特點，臨床上廣泛用于多種真菌感染，是侵襲性曲霉菌和耐氟康唑的念珠菌感染的首選藥物。但其藥動學特征呈現非線性，代謝過程容易受到肝功能、細胞色素P450酶及合并使用的其他藥物的影響，導致患者在接受標準劑量的藥物后血藥濃度差異較大，且有文獻[15-16]報道，伏立康唑的血藥濃度與其治療效果和不良反應顯著相關。因此，國內外學者均推薦在使用伏立康唑的過程中監測血藥濃度，并根據血藥濃度情況調整治療方案。本研究分別從血藥濃度分布情況、聯合使用免疫抑制劑對血藥濃度的影響、血藥濃度與患者療效和不良反應發生率間的關系進行分析，發現伏立康唑在常規治療劑量下血藥濃度差異較大，最高者可達8.57 μg/mL，而低者甚至低于儀器的檢測限0.1 μg/mL。雖然，目前伏立康唑最佳的治療窗范圍尚不明確，但1.0～5.0 μg/mL可能是最佳谷濃度范圍[17]。本研究監測的131次血藥濃度測定結果中，僅有67次(51.15%)在治療范圍內，約有40.0%的患者血藥濃度未達到有效治療范圍，表明伏立康唑血藥濃度個體差異大，在臨床治療中應加強藥物濃度監測。

環孢素、嗎替麥考酚酯和他克莫司等免疫抑制劑是器官移植后患者必須長期使用的藥物，而這些患者普遍存在免疫力低下，易發生真菌感染，因此，伏立康唑聯合免疫抑制劑使用在臨床上常見[18]。有文獻[19]報道，伏立康唑影響合并使用的免疫抑制劑如他克莫司和環孢素的代謝過程，但合并使用的免疫抑制劑是否能影響伏立康唑的代謝過程，升高或降低其血藥濃度尚不清楚。本研究中，53.33%(32/60)的患者為移植后真菌感染，存在聯合使用免疫抑制劑如他克莫司和伏立康唑的情況。而他克莫司等免疫抑制劑是CYP3A4的底物，文獻[20-21]報道，二者相互作用能顯著升高免疫抑制劑的血藥濃度，進而增加患者發生不良反應的風險。本研究發現，聯合伏立康唑的他克莫司濃度較單獨他克莫司濃度高。免疫抑制劑對聯合使用的伏立康唑的代謝過程的具體影響尚不清楚。本研究還發現，聯合使用他克莫司、環孢素等免疫抑制劑的患者，其血中伏立康唑濃度明顯低于單獨使用伏立康唑的患者血中伏立康唑濃度，表明伏立康唑聯合免疫抑制劑時不僅需要監測伏立康唑血藥濃度，對合并使用的免疫抑制劑的血藥濃度也應進行監測。

大量文獻研究[16-17,22-23]表明，伏立康唑治療效果和不良反應與其血藥濃度顯著相關。如Dolton等[22]對201例使用伏立康唑抗真菌治療并進行血藥濃度測定的患者進行回顧性研究發現，當谷濃度<1.7 μg/mL時，患者的治療失敗率為25.68% (19/74)，明顯高于谷濃度≥1.7 μg/mL的患者的失敗率6.74%(6/89)，差異有統計學意義(P<0.05)。而Park等[23]研究發現，通過調整伏立康唑的劑量將其濃度控制在1.0～5.5 μg/mL的范圍內，其治療成功率明顯高于給予固定劑量治療。與上述研究結果相似，本研究中也發現，治愈患者的血伏立康唑濃度明顯高于好轉和無效患者，但好轉和無效患者的濃度無顯著差異。此外，比較發生不良反應與未發生不良反應的患者血中伏立康唑的濃度可見，發生不良反應的患者血伏立康唑濃度明顯高于未發生不良反應的患者，與文獻[17,23]報道的結果相一致。

綜上所述，伏立康唑的血藥濃度個體差異較大，影響其血藥濃度的因素較多，其臨床療效和肝毒性等不良反應與血藥濃度直接相關。因此，在臨床使用過程中應進行血藥濃度監測，并根據監測結果及時調整治療方案，以保證患者安全、有效用藥，提高治療效果。本研究由于樣本量有限，所得結論與真實情況可能有所偏差，課題組后期將擴大樣本量繼續研究。

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