以多粘菌素為基礎聯合用藥治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的研究進展

范 冰，叢玉隆

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）廣泛存在于自然界中，屬于非發酵革蘭陰性桿菌。AB作為醫院感染的重要條件性致病菌，主要引起下呼吸道感染、血流感染、泌尿系統感染、腹腔感染等。最新的流行病學調查等研究表明，AB已成為醫院內獲得性肺炎的首位病原菌[1,2]。近年來，AB對臨床常用抗生素的耐藥率明顯增加，對臨床常用抗菌藥物，如二代頭孢、三代頭孢、碳青霉烯類、氨基糖苷類和喹諾酮類的耐藥率均高達70.0%以上，多數菌株為多重耐藥（multidrug-resistant，MDR），甚至是廣泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）[1]。臨床醫師對于MDR、XDR的AB（MDR-AB、XDR-AB）感染面臨著幾乎無藥可用的局面。

多粘菌素為陽離子肽類抗生素，早在20世紀50年代就已用于臨床，后因腎毒性較強而被其他抗菌藥替代；但是迫于耐藥菌形式嚴峻，老藥多粘菌素又重新回歸，成為治療包括MDR-AB在內的耐藥革蘭氏陰性菌感染的一線藥物。體外研究發現，細菌暴露于多粘菌素后極易出現耐藥；且目前的推薦劑量較難達到藥代動力學目標值，而增大劑量又有加重不良反應的風險[3]。因此，研究者提倡多粘菌素聯合用藥治療MDR-AB感染，既可增加多粘菌素抗菌活性，又在一定程度上延緩耐藥發生[4]。本文以多粘菌素為基礎聯合用藥治療MDR-AB感染的動物實驗和臨床研究作一綜述，以期為臨床醫師治療此類感染提供參考。

1 聯合碳青霉烯類

碳青霉烯類是治療革蘭氏陰性菌院內感染的有力武器，雖然MDR-AB幾乎均對碳青霉烯類耐藥，但多粘菌素與碳青霉烯類有很好的體外協同抗菌活性。體外研究的系統評價表明，多粘菌素聯合碳青霉烯的總體協同率在80.0%以上，僅有7.1%的菌株出現拮抗作用，即使對多粘菌素耐藥的菌株，協同率也達79.9%；且聯合后的殺菌活性可由多粘菌素單藥時的26.2%提升至71.8%[5]。在聯合的碳青霉烯類中，多粘菌素與美羅培南和多利培南的協同率在85.0%左右，要高于與亞胺培南的協同率（66.8%）[5]。

Dinc等[6]評價了多利培南聯合多粘菌素等對碳青霉烯耐藥AB引起小鼠膿毒癥的療效，發現多利培南聯合組的療效優于單藥組；小鼠腿部感染模型提示當菌株對美羅培南最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）≤32 mg/L時，多粘菌素聯合美羅培南有協同抗菌作用，但當MIC較高時，協同作用并不明顯，提示對碳青霉烯類高度耐藥的菌株，多粘菌素聯合碳青霉烯類的療效可能欠佳[7]。

臨床研究也提示多粘菌素聯合碳青霉烯類對MDR-AB感染有效，Shield等[8]報道對于器官移植后感染MDR-AB的患者，多粘菌素單藥治療后40.0%（4/10）出現多粘菌素敏感性下降，而多粘菌素聯合碳青霉烯類的治療成功率為80.0%（4/5），且多粘菌素耐藥性并未發生變化。一項大規模回顧性隊列研究表明，多粘菌素聯合碳青霉烯類治療MDR-AB感染患者的28 d生存率為60.0%[9]；Chaari等[10]的研究表明，多粘菌素聯合亞胺培南組的重癥監護室（intensive care unit，ICU）生存率為73.7%。

2 聯合利福平

利福平為半合成的利福霉素類抗菌藥物，其作用機制為通過抑制細菌多聚酶的活性，阻止細菌信使核糖核酸（messenger ribonucleicacid，mRNA）的形成來阻斷細菌蛋白的合成。自20世紀60年代被發現以來，利福平被廣泛用來聯合其他抗菌藥物治療結核分枝桿菌和革蘭陽性球菌感染。最近，研究發現多粘菌素與利福平對MDR-AB有很好的體外協同抗菌作用，報道的協同率在50.0%～100.0%[5]。即使對多粘菌素耐藥的菌株，利福平聯合多粘菌素也可能有效，協同率在44.0%～69.0%[5]。Lee等[11]使用體外藥動/藥效學模型模擬人體藥物代謝特點，設定多粘菌素最高藥物濃度（maximum concentration，Cmax）為 2 mg/L，利福平Cmax為5 mg/L時，不論對多粘菌素敏感還是耐藥的菌株，兩藥聯合的均有協同抗菌效應。

Song等[12]通過MDR-AB感染的小鼠肺炎模型發現利福平單藥對MDR-AB療效較差，利福平聯合碳青霉烯類或多粘菌素療效較好，小鼠大腿感染模型也提示多粘菌素聯合利福平是治療MDR-AB感染的有效組合之一[7]，但Montero等[13]的小鼠肺炎模型表明，多粘菌素聯合利福平療效與利福平單藥類似。

Petrosillo等[14]率先回顧性評價了多粘菌素聯合利福平治療14例機械通氣感染MDR-AB肺炎患者的療效，發現9例達到微生物清除，7例得到治愈。另一項回顧性研究納入了29例MDR-AB感染患者，多粘菌素聯合利福平的臨床有效率和微生物清除率均為76.0%，感染相關的總體病死率僅為21.0%，且在治療過程中并未出現多粘菌素或利福平耐藥發生[15]。但Aydemir等[16]的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）發現，在臨床有效率、微生物清除率、影像學改善等方面，多粘菌素單藥組與聯合利福平組間并無明顯統計學差異。最值得關注的是Durante-Mangoni等[17]發表于2013年的多中心RCT研究，共納入210例僅對多粘菌素敏感的重癥MDR-AB感染患者，大部分患者為肺部感染。該研究發現多粘菌素單藥組與聯合利福平組的30 d感染相關病死率無統計學差異，但兩組間的微生物清除率有統計學差異，聯合用藥組為60.0%，單藥組僅為44.8%[17]。雖然該研究樣本量較大，設計相對合理，但在多粘菌素單藥組中，并非僅用多粘菌素單一藥物治療，多數患者還聯合使用了碳青霉烯類、替加環素等藥物，故多粘菌素聯合利福平對MDR-AB感染的療效尚需更合理的RCT加以證實。

3 聯合糖肽類等僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物

萬古霉素等糖肽類、達托霉素等環脂肽類、利奈唑胺及夫西地酸在臨床上主要用來治療革蘭氏陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的全身各處感染。最近，研究發現此類僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物可增強多粘菌素對革蘭氏陰性菌的作用，機制可能在于多粘菌素破壞了細菌外膜結構，使大分子的水溶性藥物如萬古霉素、達托霉素等可以進入細菌內，干擾細菌細胞壁合成，達到強強聯合的殺菌效果。

Gordon等[18]最先發現多粘菌素與糖肽類對MDRAB有很好的協同抗菌活性：萬古霉素單藥對AB有抗菌活性的濃度為≥256 mg/L，當聯合多粘菌素時，其MIC可降至0.016～48.000 mg/L；隨后多項研究又證實多粘菌素與替考拉寧、達托霉素、特拉萬星、利奈唑胺、夫西地酸等有協同抗菌作用，協同率接近100.0%[19]。但對多粘菌素耐藥的菌株，此組合的協同率低于25.0%[5]，表明協同性的產生主要依賴于多粘菌素破壞細菌外膜的獨特抗菌機制。

體內大蠟螟模型也證實了體外研究結果，與多粘菌素單藥相比，聯合糖肽類、利奈唑胺等可明顯提高大蠟螟的生存率（多粘菌素單藥組為48.0%，多粘菌素聯合萬古霉素組為90.0%）[19]。小鼠腿部感染模型也提示，多粘菌素聯合夫西地酸組的細菌量下降程度顯著優于多粘菌素單藥組[7]。

雖然許多體外和動物實驗證明此組合對MDRAB感染可能有效，但抗革蘭氏陽性菌藥物如萬古霉素、利奈唑胺等也有較強腎毒性，與多粘菌素聯合應用時腎毒性發生率可能會更高。截至目前，多粘菌素聯合糖肽類等治療MDR-AB感染的臨床研究并不多。一項僅納入57例患者的回顧性研究表明，聯合用藥組并未降低ICU中MDR-AB感染者的28 d病死率，但聯合用藥組的腎毒性發生率顯著高于多粘菌素單藥組[20]。另一項納入184例患者的較大規模的回顧性隊列研究也表明，兩組間的30 d病死率并無統計學差異，但Cox回歸分析表明聯合用藥是30 d生存的保護因素，且兩組間的腎毒性等不良反應發生率并無統計學差異[21]。

4 聯合舒巴坦

舒巴坦屬于β-內酰胺酶抑制劑，其本身對絕大多數細菌并無抗菌活性，但研究發現較高濃度的舒巴坦可抑制AB的生長[22,23]。臨床研究也證實舒巴坦是治療MDR-AB感染的有效藥物之一，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》建議可使用舒巴坦聯合其他抗菌藥物治療此類感染[24]。文獻[5]評價了多粘菌素聯合舒巴坦對MDR-AB的體外抗菌活性，發現總體協同率為70.8%（44.5%～88.0%）。另一項研究評價了多粘菌素聯合多利培南及舒巴坦的三藥聯合的協同性，發現舒巴坦可增強多粘菌素聯合多利培南的療效[25]。但是Dinc等[26]的動物實驗提示舒巴坦并不能增強多粘菌素治療MDR-AB感染膿毒癥小鼠的療效，小鼠腿部感染模型也發現多粘菌素聯合舒巴坦療效并不優于單藥[7]。一項臨床回顧性研究評價了多粘菌素聯合舒巴坦對MDR-AB感染的療效，納入的93例患者的28 d病死率為35.0%，平均住院天數為39 d，此組合的療效與多粘菌素聯合替加環素或碳青霉烯類無明顯統計學差異[9]。有限的動物體內研究提示多粘菌素與舒巴坦的協同作用與體外藥敏實驗差異較大，此組合是否可用于治療MDR-AB感染值得進一步探究。

5 聯合四環素類及替加環素

四環素類抗生素主要通過與細菌核糖體的30 s亞基結合，抑制蛋白質的合成來發揮抗菌作用；米諾環素及其衍生物替加環素（屬甘氨酰環類）均對MDRAB有較好抗菌活性。針對體外研究的系統評價提示多粘菌素聯合替加環素的協同率為33.1%～50.5%，拮抗率為9.1%[5]。Bowers等[27]用體外藥動/藥效學模型評價了多粘菌素聯合米諾環素對4株MDR-AB的抗菌活性，其中對2株細菌表現為協同抗菌作用，但動物感染模型結果顯示對1株細菌表現為協同抗菌作用；Yang等[28]的小鼠肺炎模型提示米諾環素聯合多粘菌素較單藥相比可顯著提升小鼠的生存率和降低肺內細菌量。Yilmaz等[29]測定了多粘菌素聯合替加環素對一株MDR-AB引起的大鼠肺炎療效，發現多粘菌素與替加環素并無協同作用；采用小鼠感染模型的研究也發現，對大多數菌株而言，多粘菌素與替加環素聯合并不優于多粘菌素單用[7]。

Khawcharoenporn等[9]回顧性研究提示，在166例使用多粘菌素聯合用藥治療XDR-AB感染的患者中，43例使用多粘菌素聯合替加環素方案，其28 d病死率為47.0%，平均住院天數為39 d，與多粘菌素聯合舒巴坦或碳青霉烯類的療效類似。另2項研究比較了多粘菌素聯合替加環素方案與多粘菌素聯合碳青霉烯類治療MDR-AB感染的療效，表明兩種方案的病死率并無統計學差異[10,30]，但有研究提示，當替加環素的MIC≥2 mg/L時，聯合替加環素方案的病死率顯著高于聯合碳青霉烯類方案[30-32]。

6 聯合其他抗菌藥物

體外研究報道多粘菌素與頭孢曲松、左氧氟沙星、部分氨基糖苷類如阿米卡星、慶大霉素等也有一定的協同作用，如多粘菌素聯合頭孢曲松對兩藥均敏感AB的總體協同率可達83.5%，多粘菌素聯合左氧氟沙星的協同率為80.0%（4/5）。但報道這些組合的研究菌株數較少，缺乏相關體內研究，且MDR-AB往往對這幾種藥物高度耐藥，聯合效果可能并不理想。

目前對MDR-AB有效的臨床可用抗菌藥物非常有限，如何選擇合理有效方案控制和成功治療MDRAB院內感染已成為重大的公共衛生問題。雖然多粘菌素對MDR-AB有較高的敏感率，但長期應用必然會同其他抗菌藥物一樣，耐藥率逐漸上升；聯合用藥在一定程度上可起到增強療效、減緩耐藥的作用。現有的體內外研究提示多粘菌素與利福平、糖肽類等僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物、四環素類及其衍生物均有較好的協同抗MDR-AB活性作用，但目前臨床研究以回顧性的隊列研究為主，且樣本量較少，尚需大規模的多中心隨機對照研究證實不同聯合用藥組合的有效性。