鹽酸表柔比星質量標準的比較與探討

湯慧，吳玉祥，張萍，闞家義

（1.蕪湖市食品藥品檢驗中心生測室，安徽蕪湖 241000；2.安徽省食品藥品檢驗研究院抗生素室，安徽合肥 230051）

表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司開發，是多柔比星（阿霉素）的換代產品，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中國上市。在美國1999年獲得批準，2000年上市［1］。注射用鹽酸表柔比星為鹽酸表柔比星加適宜賦形劑或（和）抑菌劑制成的無菌凍干品，其主要成分鹽酸表柔比星的結構如圖1。

圖1 鹽酸表柔比星的結構

表柔比星主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等癌癥的治療，有研究表明表柔比星對抑制膀胱癌的復發也有一定作用［2］。其不良反應與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性。目前，國內獲批的企業除輝瑞制藥外，還有浙江海正藥業股份有限公司、山東新時代藥業有限公司和北京協和藥廠，共4家生產企業，6個批準文號。

經查詢，《歐洲藥典》（EP）、《英國藥典》（BP）、《美國藥典》（USP）、《日本藥局方》（JP）和《中國藥典》2015版5部藥典均收載了鹽酸表柔比星的質量標準，BP還收載了表柔比星注射液的質量標準，而注射用鹽酸表柔比星國內現行質量標準也有4種。本文通過對各質量標準中檢驗項目的比對，并結合實際檢驗工作對其可行性進行評價，為進一步完善該品種的檢驗標準提供參考。

1 現行5部國內外藥典中鹽酸表柔比星標準的比對

最新版 EP［3］、BP［4］、USP40-NF35［5］、JP［6］和《中國藥典》2015版二部［7］均收載了鹽酸表柔比星的質量標準，現將各質量標準的檢驗項目比對見表1。

表1 5部藥典中鹽酸表柔比星質量標準檢驗項目的比對

從表1中可以看出，雖然5部藥典所收載的鹽酸表柔比星質量標準對檢驗項目設置存在差異，但主要檢驗項目大體相同，均包括紅外光譜鑒別、酸度（pH）、水分、有關物質、殘留溶劑和含量測定，而這些項目的檢驗方法和判斷標準又存在一定的差異，如：紅外光譜鑒別，USP40-NF35中要求樣品磨細后分散在礦物油中，而其它標準是采用溴化鉀壓片法。水分含量JP為不超過8.0%，其它標準是不超過4.0%。JP控制丙酮、乙醇、正丙醇和甲醇4種殘留溶劑，USP40-NF35、EP和BP只控制丙酮的殘留量（不超過1.5%），《中國藥典》2015版二部則對乙醇、丙酮和二氯甲烷的殘留量進行控制。含量測定只有JP采用的是內標法，其它標準采用外標法。在有關物質檢查項下，5部藥典在檢驗方法和判斷標準上差異較大：JP采用的是內標法；USP40-NF35利用相對保留時間定位，控制的雜質除總雜質（不超過3.0%）和其它單個雜質外還包含了多柔比星酮、柔紅霉素酮等7種，相關的限度見表2；EP和BP的檢驗方法及控制的雜質與USP40-NF35相同，但在判斷標準有差異；而《中國藥典》2015版二部采用的是自身對照法，對多柔比星酮、多柔比星、總雜質和其它單個雜質的量進行控制。

USP40-NF35中鹽酸表柔比星的檢驗項目設置相對較少，但涉及質量安全的主要檢驗項目均有設置，尤其是有關物質檢查項下控制雜質種類最多；JP設置檢驗項目多，但對藥品生物安全方面的降壓物質和細菌內毒素控制欠缺；《中國藥典》2015年版二部檢驗項目最齊全，除重金屬和熾灼殘渣外，對其它可能影響藥品質量的各項指標幾乎都進行了控制，能全面地反映涉及藥品安全的主要因素。

表2 USP40-NF35雜質檢查

2 4種國內現行的注射用鹽酸表柔比星質量標準的比對

注射用鹽酸表柔比星國內現行質量標準為《中國藥典》2015年版二部［7］、國家食品藥品監督管理局標準YBH03762011［8］、國家食品藥品監督管理局標準YBH02502011［8］和國家食品藥品監督管理總局標準 YBH02252014［9］，為方便表述和比較，依次編號為標準a、b、c、d?，F將各質量標準設置的檢驗項目比對見表3。

從表3可知，標準c對性狀的規定與標準a、b、d略有差異，為鮮紅色或橙紅色的疏松塊狀物；有引濕性。檢查項下羥苯甲酯、溶解時限和降壓物質這三個檢驗項目設置不一致，有關物質、含量測定在檢驗方法和判斷標準上也有所差異。標準b中有關物質檢查在檢驗方法和判斷標準上與其它3個標準有很大差異，它不僅對藥典標準中控制的多柔比星酮、鹽酸多柔比星、單個最大雜質峰和總雜質峰有規定，還要求柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素和表柔比星二聚物不得過相應的限度。含量測定項目下，標準a、b、c、d系統適用性實驗有差異，且標準d含量測定的判斷標準高于其它標準，按平均含量計算，含鹽酸表柔比星（C27H29NO11·HCl）為標示量的92.0%～108.0%。

表3 注射用鹽酸表柔比星國內不同質量標準中檢驗項目比對

3 結果與討論

筆者于2014年和2016年承接了本所注射用鹽酸表柔比星的檢驗任務，共3個批次，執行的質量標準分別為國家食品藥品監督管理局標準YBH03762011、《中國藥典》2015年版二部和國家食品藥品監督管理總局標準YBH02252014。

在檢驗過程中發現，國家食品藥品監督管理局標準YBH03762011有關物質檢查項下，要求多柔比星酮、柔紅霉酮、柔紅霉醇、柔紅霉素、表柔紅霉素5種雜質對照品來制備雜質峰鑒別溶液，由于雜質對照品難以購買，在一定程度上增加了該項目的檢驗難度。建議參照USP40-NF35中鹽酸表柔比星有關物質項下的方法，通過對鹽酸表柔比星進行相應的處理獲得雜質峰鑒別溶液，然后通過相對保留時間定位各雜質峰，這樣不僅降低了檢驗難度也大大節約了檢驗成本，有利于基層藥檢所對該品種檢驗工作的順利開展。同樣，《中國藥典》2015年版二部中含量測定項下的多柔比星酮對照品也可以考慮用相對保留時間來替代。

在含量測定方法上，上述3種質量標準存在差異，通過探索性研究發現，山東新時代藥業有限公司和北京協和藥廠的藥品按照國家食品藥品監督管理局標準YBH03762011檢驗，含量均符合規定，已有研究表明輝瑞制藥（無錫）有限公司的藥品按該標準檢測，含量也符合規定［10］，因此可以考慮將注射用鹽酸表柔比星國內現行4個質量標準中含量測定方法進行統一。檢查項下的降壓物質和溶解時限2個檢驗項目對控制藥品質量安全有很重要的作用，建議各標準都將其列入必檢項目，從而保證藥品用藥安全，質量可控。

通過對5部藥典中鹽酸表柔比星質量標準的比對易知，EP、BP、USP和JP中該品種標準所設置的檢驗項目《中國藥典》幾乎都有相應設置，表明《中國藥典》在不斷完善的過程中逐漸與國外藥典標準接軌，正努力朝國際化方向發展。注射用鹽酸表柔比星國內現行的4個質量標準的檢驗項目基本相似，檢驗方法和判斷標準也只有部分有差異，為了簡化藥檢機構的檢驗工作，便于對該品種進行監測和質量分析，保證其在治療過程中的安全有效，建議統一標準。

［1］ 賈淼，裘鵬程，倪國偉，等.大孔樹脂法純化鹽酸表柔比星［J］.中國抗生素雜志，2016，41（4）：271-276.

［2］ 畢曉軍，李健，范連慧，等.表柔比星對膀胱癌細胞中 miR-21表達的影響［J］.安徽醫藥，2016，20（7）：1268-1270.

［3］ COUNCIL OF EUROPE.European Pharmacopoeia 9.0［S］.Strasbourg：European Directorate for the Quality of Medicines＆Health-Care Council of Europe，2016，2145.

［4］ BRITISH PHARMACOPOEIA COMMISSION.British Pharmacopoeia 2017［S］.British Pharmacopoeia Commission，2016.

［5］ THE UNITED STATESPHARMACOPOEIAL CONVENTION US.Pharmacopoeia National Formulary USP 40-NF 35［S］.US Pharmacopoeial Convention，2016：3423.

［6］ THE JAPANESE PHARMACOPOEIA EXPERT COMMITTEES.The Japanese Pharmacopoeia Seventeenth Edition［S］.The Japanese Ministry of Health，Labour and Welfare，2016：872-874.

［7］ 國家藥典委員會.中國藥典（二部）［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2015.

［8］ 國家食品藥品監督管理局國家藥品標準（修訂）頒布件2［J］.中國藥品標準，2008，9（2）：96-111.

［9］ 國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局發布《2013年度食品藥品監管統計年報》［J］.上海醫藥，2015，36（1）：29.

［10］張萍.2013～2015年注射用鹽酸表柔比星的質量分析報告［J］.海峽藥學，2016，28（8）：86-89.