比伐蘆定與肝素用于急性冠脈綜合征行經皮冠狀動脈介入治療的藥物經濟學研究

吳玥，戎佩佩，李憲敏

（1.武漢大學人民醫院藥學部，湖北武漢 430060；2.孝感市第一人民醫院藥劑科，湖北孝感 432100）

急性冠脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括有ST抬高性（STEMI）、非 ST抬高性急性心肌梗死（NSTEMI）及不穩定性心絞痛（UA）。ACS起病急、發展快，其發生率約占冠心病50%以上，是臨床常見的危重疾病。目前，隨著國人生活水平的提高，心血管疾病主要危險因素發生率逐步上升，我國ACS發病率呈現持續上升的趨勢。根據《中國心血管病報告2015》，心血管疾病死亡率已然占城鄉居民總死亡率的首位，其診療已成為不容忽視的重大的公共衛生問題［1］。

目前在ACS的治療上，經皮冠狀動脈介入術（PCI）因療效顯著，可明顯降低患者死亡率、再次住院率，明顯改善預后，因此已被國內外多項臨床指南列為ACS首選的治療方案之一［2-3］。雖然 ACS患者行PCI治療療效確切，但其風險也不容忽視。ACS患者冠脈血栓負荷嚴重，易導致術中無復流或慢復流，嚴重影響PCI術開通病變血管的療效及患者遠期預后［4］，因此ACS患者行PCI術時需聯合給予抗凝治療，預防術中無復流的發生［5］。在PCI的輔助抗凝治療中，普通肝素是目前使用最為廣泛的藥物。肝素單用或聯合Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制劑（HGPI）可有效減少患者缺血相關癥狀及死亡率，但同時也顯著增加患者大出血風險。鑒于這一問題，尋找新的、更安全的抗凝替代治療方案逐漸成為該治療領域循證醫學的研究熱點之一。

比伐蘆定是2000年經FDA年批準應用于臨床抗凝治療的新型抗凝藥物。該藥物是水蛭素的衍生物，通過直接抑制凝血酶的活性位點發揮抗凝作用［6］。和傳統的抗凝藥物肝素相比，比伐蘆定抗凝效果可預測，且較少誘發血小板減少癥等不良反應，因此其臨床適用性得到了越來越多的關注。目前多項國際范圍的隨機、三期臨床試驗（RCT）已經證實了比伐蘆定用于PCI抗凝治療的有效性及安全性。基于這些RCT的正面結果，2013年《美國急性ST段抬高型心肌梗死的指南》中指出“直接PCI的抗凝治療推薦使用比伐盧定；出血風險高的患者單用比伐蘆定優于H-GPI”。而2016年《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》也明確了比伐蘆定在PCI抗凝治療中的地位。指南中指出，對于NSTEMI患者，比伐蘆定可替代H-GPI用于PCI圍手術期抗凝治療（I，a）；對于 STEMI患者，則直接推薦 PCI術中使用比伐蘆定（I，a）。

目前，國外多項比伐蘆定相關的藥物經濟學研究表明，在PCI的抗凝治療中，比伐蘆定較傳統抗凝方案具有成本效果優勢［7-11］。然而新型藥物的價格一般較為昂貴，因此有效治療方案的普遍實施極可能受到昂貴藥價的限制。本研究基于國內醫療成本狀況及臨床研究結果，對比分析了國產比伐蘆定和肝素用于急性冠脈綜合征行經PCI治療的成本-效果，為中國ACS患者PCI抗凝治療的合理藥物選用提供依據及參考。

1 資料與方法

1.1 實驗研究 以國內單中心回顧性分析研究作為臨床療效的數據來源［12］，實驗中采用的藥物均為國產制劑。

1.1.1 研究對象及納入標準 研究對象為我國單中心的回顧性臨床研究。該研究共納入106名行PCI治療的ACS患者。納入標準：根據患者癥狀、體征及輔助檢查結果，入院診斷為ACS。排除標準：入院前1月內有活動性內臟出血事件，或有嚴重外傷、行外科大手術；入院前近2周使用過溶栓藥物；入院前2周應用過肝素等抗凝藥物；入院血小板計數低于100×109L－1；有嚴重出血傾向或凝血功能障礙疾病；嚴重肝功能不全；嚴重腎功能不全的患者；生存預期小于1年。

1.1.2 給藥方案及療效評價 符合納入及排除標準的共計106例患者中，使用比伐蘆定的患者有60例，采用普通肝素治療方案有59例。兩組均于PCI術前給予負荷劑量的阿司匹林、氯吡格雷。比伐蘆定組給藥方案為：術前，比伐蘆定0.75 mg·kg－1靜脈推注，而后 1.75 mg·kg－1·h－1靜脈泵入至手術結束，術后對血栓負荷較重的患者給予0.2 mg·kg－1·h－1，持續靜脈泵入 30 min。肝素組的給藥方案為：術前100 U·kg－1靜脈注射。部分嚴重冠脈病變患者（雙支及三支病變）聯合給予Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制劑（比伐蘆定組4例，普通肝素組5例），給藥方法為起始3 min 10μg·kg－1靜脈推注，而后以 0.15μg·kg－1·min－1持續靜脈泵入24 h或36 h。

1.2 藥物經濟學分析

1.2.1 經濟學分析模型 首先根據我國臨床研究實驗的研究數據建立一年期決策樹模型，決策樹模型中主要包括8種健康狀況：（1）PCI后生存；（2）大出血；（3）輕微出血；（4）反復再發心絞痛；（5）再發心肌梗死；（6）再次血運重建；（7）卒中；（8）死亡。決策樹模型建立后，再采用長期外推Markov模型，模擬患者疾病及剩余生命過程中可能經歷的所有重要臨床事件和資源消耗（圖1）。

1.2.2 藥物及治療成本 本研究中的成本主要包括藥品費用、檢測費用、器械費用、治療費用、護理費用及床位費用等直接治療成本及交通費、營養費等非直接治療相關的成本。治療藥物成本根據我國某二級城市的單位成本、給藥方法及2014年國民體質監測公報中相同年齡段男性及女性的平均體重進行計算，急性臨床事件的平均治療成本及間接治療成本參照我國相關的研究報道［13-15］，見表1和表2。

1.2.3 效果指標 本研究采用質量調整生命年（QALY）作為患者健康效果指標，生命質量相關數據（臨床事件的健康效用值、各種健康狀況的長期死亡率）來源于相關文獻報道（表 3）［7-8，16-19］。各種健康狀態的轉換率，即各種臨床事件的發生率直接來源于我國單中心臨床研究數據（表3）。

圖1 模型結構

表1 藥物成本

表2 臨床事件醫療費用

表3 比伐蘆定和肝素治療組臨床事件對比

1.2.4 成本-效果分析 結合我國單中心回顧性臨床研究數據及我國經濟成本數據，對比研究抗凝新藥比伐蘆定和普通肝素直接治療成本及健康效果指標的差異，對比伐蘆定及肝素用于ACS患者PCI治療的成本效果進行分析。

1.2.5 敏感度分析 根據成本效果分析的結果，通過改變決策樹及Markov模型中成本參數、貼現率、藥品價格等某一個變量的取值，對成本效果進行一維敏感度分析。

2 研究結果

2.1 成本效果分析 我國單中心的回顧性臨床研究顯示，與使用肝素相比，比伐蘆定能有效降低PCI術后出血事件的發生概率，同時在降低術后心血管事件發生率上差異無統計學意義。根據臨床研究的結果，我們在貼現率取值為3.5%，研究周期為20年的情況下，對ACS患者PCI術中接受比伐蘆定或肝素的治療成本及效果進行了分析。結果顯示比伐蘆定的總治療成本為47 089.56元，普通肝素組的總治療成本則為48 766.33；使用比伐蘆定患者可獲得的質量調整生命年為9.02，使用肝素可獲得的質量調整生命年為8.74（表4）。

在成本效果的增量分析中，根據△C和△E的取值情況，可以將ICER的結果分成四種情況：（1）△C＜0，△E＞0，ICER為負值，表示與原始方案相比，新方案不僅降低治療成本，同時增加健康產出，提示新方案為優勢方案；（2）△C＞0，△E＜0，ICER為負值，表示與新方案相比，原始方案治療成本較低但健康產出較高，提示舊方案為優勢方案；（3）△C＜0，△E＜0，ICER為正值，提示相對于原始方案而言，新方案消耗的成本降低，但健康產出也有所降低；（4）△C＞0，△E＞0，ICER為正值，提示相對于舊方案而言，新方案增加了健康產出但同時也提高了成本的消耗。在本項研究中，對比比伐蘆定、肝素＋GPI用于PCI抗凝治療的成本效果研究顯示，比伐蘆定用于PCI術中抗凝治療的△C＜0，△E＞0，ICER為負值，提示相比于肝素而言，使用比伐蘆定治療可降低治療成本、增加健康產出，具有成本效果優勢，為必然會接受的優勢治療方案。

表4 成本效果分析

2.2 敏感度分析 在藥物經濟學研究中，成本及健康效益的計算過程涉及多項參數的設定。這些數據的不確定性將影響計算的結果，可能使分析結果產生一定程度的偏差。因此我們首先以貼現率，研究周期及藥物成本這三項參數為目標，對成本效果的結果進行了一維的敏感度分析。結果顯示，在改變貼現率、研究期限及藥物價格的情況下，比伐蘆定相較于普通肝素的抗凝方案而言，其△C＜0，△E＞0，ICER仍然為負值，仍提示比伐蘆定為優勢治療方案，這表明本成本效果分析的結果穩定可靠。

表5 敏感度分析

除貼現率，研究周期及藥物成本之外，在Markov模型中疾病狀態的長期死亡率的設定也可能對計算結果產生影響。本項藥物經濟學研究中長期死亡率的設定主要參考國外相關的研究，鑒于人類種群的差異可能使分析結果產生一定程度的偏差，因此我們同樣按照上述敏感度分析方法，對健康狀態的長期死亡率進行了敏感度分析，結果如圖2所示。由于卒中及再發心梗的臨床發生率及長期死亡率均較小，對最終的結果影響較小，因此未納入本項分析。

圖2 敏感度分析

3 討論

目前多項國外關于比伐蘆定用于ACS患者PCI圍手術期抗凝治療的藥學經濟學研究顯示，采用比伐蘆定相比傳統抗凝方案而言具有成本效果優勢。雖然這些研究已經肯定了比伐蘆定治療方案的經濟學優勢，但由于國外相關的藥學經濟學研究均采用以西方人群為主體的臨床研究數據及西方醫療成本，因此其研究結果在中國人群、中國經濟環境下的適用性尚不明確。在本項研究中，我們基于中國的經濟環境及醫療成本，參考我國的臨床試驗數據建立決策樹及長期外推的藥物經濟學模型，對國產比伐蘆定用于中國心肌梗死患者圍手術期抗凝治療的成本效果進行了分析。這是目前國內首個對國產比伐蘆定用于中國患者PCI抗凝治療的藥物經濟學評價。

本項研究結果顯示，與普通肝素相比，PCI圍手術期采用比伐蘆定抗凝治療，不僅可提高患者的健康效益（△E＞0），同時還能降低治療成本（△C＜0）。根據藥物經濟學中成本效果增量分析的原則，△C＜0，△E＞0，ICER為負值這一研究結果提示在目前中國的經濟環境下，國產比伐蘆定用于PCI抗凝治療較肝素而言具有成本效果優勢，為必然會接受的優勢治療方案，該研究結論和國外相關報道一致。

目前，在ACS患者PCI圍手術期的抗凝治療中，多項國內外指南已經肯定了新型抗凝藥物比伐蘆定的治療地位。比伐蘆定是新型藥物，雖然藥物價格相對昂貴，但由于這種藥物可顯著降低PCI術中的出血風險，降低短期急性事件發生率，進而降低總治療成本并增加健康效益，因此在成本效果分析中仍顯示為優勢治療方案。基于這一研究結果，國產比伐蘆定可替代傳統抗凝治療方案，優先用于中國ACS患者PCI抗凝治療。

本研究尚存在一定的局限性：（1）由于國內相關研究的缺失，因此本研究中健康效益的參考值、Markov模型中疾病狀態的長期死亡率均來源于國外相關參考文獻。由于人類種群基因型存在差異，不同種群在壽命、疾病耐受程度、藥物代謝動力學及藥物耐受性上存在偏差，這些差異在本項研究中未進一步校正，因而可能對最終的分析結果產生一定程度的影響。（2）本研究中采用的成本參數主要來源于近年來我國一、二線城市相關臨床急性事件治療成本的報道。由于經濟發展具有不均一性，我國城市之間、城市與全國平均經濟水平存在一定差異，這對實際成本的量化有一定程度的影響。（3）本研究中采用的療效數據來源于我國單中心的回顧性臨床研究，該研究在樣本量、研究時限及追溯時間上的限制可能對最終的研究結果產生一定程度的影響。

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