生物系統中的非線性隨機效應

艾尼瓦爾·肉孜　阿布來提·麥麥提　賽地瓦爾地·買買提

摘要：非線性隨機動力學理論在現代科學中有著重要作用，它的重大突破有噪聲誘導相變、隨機共振、非平衡漲落誘導輸運。本研究討論非線性隨機動力學理論基本概念和原理，分析該理論在神經元、細胞質鈣離子濃度振蕩信號和基因轉錄調節過程中的應用。結果表明，噪聲在神經元電信號過程和細胞質鈣離子濃度振蕩過程中產生了相干共振現象；噪聲在基因轉錄調節過程中誘導基因開關效應。

關鍵詞：非線性隨機系統；動力學方程；隨機共振；生理信號；噪聲

中圖分類號： Q421文獻標志碼： A

文章編號：1002-1302（2017）15-0170-05

非線性隨機動力學是談論動力系統的一種現代科學語言。它是在物理、工程、化學、生物學、心理學、社會學和經濟學中發生的一個通用理論系統。生物系統的過程是復雜的，無論發生事件怎么樣或將來預測怎么樣，不確定性是復雜行為的特征之一[1]。近代科學闡明的試驗定量觀測表示法被廣泛稱為數學建模，這些數學模型有2種類型[2]：一種是數據處理模型，另一種是機制模型。應用數學、統計學分別與數據處理模型有關，隨機過程與基于群體分布的機制模型有關。物理學中的統計物理是一直處于平衡態下的物質而不是開放動力的驅動系統，它是一個隨機模型的典型例子。

線性系統和非線性系統中的隨機動力學是2個根本不同的概念[3-4]，前者基本上是通過高斯過程描述，烏倫貝克（Uhlenbeck）、錢德拉塞卡（Chandrasekhar）和昂薩格（Onsager）等著名的物理學家是研究這方面的專家[5]。但隨機動力學本身不是復雜行為的原因，高斯過程也有一定的不可預測性，雖然動力學的最后命運是毫無出入，它的漲落在平均值附近，然而，當人們面臨強力隨機性的非線性系統時，必須談論系統的演變，演變過程是指關于達爾文間斷平衡和自發隨機“突變”“適應性”的感覺，這是研究非線性隨機系統得出的深刻認知。多個吸引子的非線性系統中的漲落是非常難得的事件，從確定性的觀點看具有無窮小的概率，這是一個“演變”時間尺度中概率千分之一的事件，這種描繪符合莫諾偶然性和必然性的想法[6]。此外，當遇到外部環境變化時，非線性多穩態的系統通過增加速度轉變“有力的吸引子”和表現出適應以及最后表現“破裂”，即隨機性存在的地方表現為非線性災難的場景。牛頓-拉布拉斯（Newton-Laplace）動力學呈現收斂的感覺，關于激勵的非線性隨機動力學收斂動力學的有效性只有相當有限的時間尺度。一個演化時間尺度內出現發散動力學，我們相信這是來源于哲學含義的隨機物理。

1960年左右，相繼出現了隨機噪聲理論、隨機振動、隨機結構動力學。近20年來發現，噪聲在非線性系統中往往起著積極的作用，從而在物理、化學、生物學中非線性隨機動力學迅速發展起來[7]。噪聲誘發的、支持的以及提高的效應有可能為神經系統中的信息傳輸、腦中信息處理、細胞水平上的過程及酶反應等某些懸而未決的問題提供解釋。本研究討論非線性隨機動力學理論及其在一些生理過程中的應用，特別是噪聲在神經元電信號、細胞質鈣離子濃度振蕩信號、基因轉錄調節的生理過程效應。

1非線性隨機動力學理論

1.1隨機物理學與定量生物學

物理學和計算機科學是現代科學和工程世界的基礎，它們對生物學很多定量方面的研究有很大的幫助。根據霍普菲爾德的觀點，從物理學方面講，系統可以描寫幾個變量稱為“信息貧乏”，不過計算機科學處理許多更復雜的問題時，只有幾乎有限精確的完美的邏輯性[8]。生物系統信息豐富，生物過程不是精確或最優化的，而是相當功能和生存的體系。生物細胞也就是關于活生物組織總體構件的研究，有2個學科呼應了物理學和計算機科學的基礎科學：生物化學和基因組學。通過對大分子的結構、運動、生化反應的研究，建立了以傳統物理學為基礎的生物化學，而基因組學在計算機科學中大量利用概念和方法，例如，最近編碼信息和離算數學等學科導致了生物信息學的出現。生物觀點受到物理學和計算科學的嚴重影響。當今，對生物化學反應系統的研究通常是探討它們的信息的邏輯流程，這個邏輯流程被稱為信號傳導，它提供生化細胞之間明確的聯系。然而，人們經常忘記抽象術語的信息，它的物理基礎必須是能源或物質。在細胞生物學中，它們是由大分子的結構和狀態表示生化反應的邏輯流程方面的信息。

1.2非線性隨機動力學方程

非線性隨機動力學中任意隨機宏觀量X的平均值：

式（10）中的對易關系[A，B]=AB-BA。式（10）的特點：（1）同時適合于研究白噪聲和色噪聲過程，且給出了色噪聲關聯時間一次冪的主要貢獻；（2）適合于噪聲之間的任何關聯過程（平穩的或非平穩的過程）；（3）既可以討論噪聲之間無關聯情況，也可用于討論噪聲之間有關聯的情況，且包含了噪聲關聯的主要效應。

朗之萬方程描述的是隨機變量的軌跡隨時間變化的問題，而?？?普朗克方程描述的是同一個隨機過程的概率分布函數隨時間演化的規律問題。它們完全是等價的。在非線性隨機動力學中，朗之萬方程和福克-普朗克方程是描述系統最有力的數學工具，已廣泛應用在物理學、化學、生物學、信息、工程技術、金融、人文社會等各個研究領域。

1.3非線性隨機共振

所謂隨機共振是指當系統的非線性與輸入的信號和噪聲之間存在某種匹配時發現，增加輸入噪聲，不僅不降低，反而大幅度地增加了輸出的信噪比，即出現了噪聲與信號之間的協作效應。進一步研究表明，即使沒有外界信號輸入的非線性系統，系統的非線性與噪聲之間也能存在某種匹配，使系統的狀態參量隨噪聲的增大呈非線性的變化，這種現象被稱為自發隨機共振或者相干共振現象。相干共振現象可通過以下2種方法來定量描述：（1）對系統信號（含噪聲）的功率譜，若其能譜密度的高度為h，對應能譜密度峰值的頻率為fpeak，能譜密度峰的半高寬為Δfpeak，則系統的相干因子β定義[11]：β=hfpeak/Δfpeak； （2） 若定義信號X（t）漲落的自關聯為：endprint

2生物系統中的非線性隨機效應

2.1神經元細胞膜動作電位的噪聲效應

神經元主要的功能是信息傳遞，而動作電位則是信息載體。神經元細胞膜上離子通道的集體行為產生了動作電位，這些離子通道是由特殊的膜蛋白噪聲形成的，它在受擾動時會隨機地在打開和關閉這2個狀態之間轉換，產生了1個通道噪聲，導致膜電壓產生漲落。離子通道在不同狀態之間轉換的概率是依賴于膜電壓[12]。本研究利用Hodgkin-Huxley神經元的隨機模型，該模型對外界刺激的響應有一個閾值，當刺激超過這個閾值，神經元表現出電脈沖行為，其膜電位 Vm（t） 滿足Hodgkin-Huxley方程[13]

采用Euler算法，對式（12）、（13）作計算機模擬（時間步長td=0.001 s，采樣數據為81 940個點）。用C語言編程作出膜電位的功率譜，如圖1所示；根據相干因子β定義算出系統的信噪比，如圖2所示。結果表明，神經元輸出電脈沖的功率譜密度的峰值高度隨著突觸電流噪聲強度的增大而變高，且譜寬增加（圖1）；信噪比β隨突觸電流噪聲強度的增大呈非線性的變化，在某一中等噪聲強度（D=9.0）時，信噪比β有極大值，即存在相干共振現象（圖2）。

2.2細胞內鈣離子振蕩的非線性隨機效應

自由的Ca2+是活細胞內最重要的信使之一，在很多細胞生理過程中起著十分重要的調控作用[14-15]，幾乎所有的生命活動（如細胞的分裂、細胞運動、物質轉運等）均與胞內Ca2+ 信號有關，細胞內Ca2+信號控制著細胞的生長發育、分裂、死亡全過程。近年來，大量的試驗表明，細胞質中的Ca2+濃度變化顯現出振蕩形式，Ca2+濃度振蕩的幅值、頻率等的變化攜帶和傳遞著重要的細胞生理學信息。同時，細胞質中Ca2+振蕩信號既具有十分復雜的時空組織性，如暴發式（bursting）、準周期（quasi-periodicity）或多節律（multi-rhythmicity）、混沌（chaos）等，又具有非線性隨機特性，這充分反映了Ca2+作為細胞內重要的信使，在細胞生理功能方面所表現出來的多樣性和復雜性。

最簡單的Ca2+振蕩模型含有2個變量，細胞質的自由Ca2+濃度Z（μmol/L）和IP3敏感的鈣庫中的Ca2+濃度Y（μmol/L）：

其中v2=VM2Zn/（K2n+Zn），v3=VM3[Ym/（KRm+Zm）][Zp/（K2p+Zp）]，β是一個受外界控制的參數。一方面細胞質自由Ca2+濃度 對外界刺激β的響應有一個閾值，當刺激超過閾值時，Ca2+濃度表現出振蕩行為；另一方面細胞外的刺激（如化學信號、電信號等）都具有一定的隨機性，為此假設：

[JZ（]β→β0+ξ（t）。[JZ）][JY]（16）

噪聲ξ（t）滿足：<ξ（t）>=0，<ξ（t）ξ（s）>=2Dδ（t-s），D為噪聲強度。當β0=0.1時（閾值下），取時間步長td=0.001 s，對式（14）～（16）用Hodgkin-Huxley算法進行數值模擬，可以觀察到噪聲誘導的鈣離子振蕩。計算結果（其他參數取值見文獻[15]）表明，在小噪聲強度下，噪聲誘發細胞內Ca2+濃度復雜的爆發式（bursting）振蕩，如圖3所示。Ca2+濃度的特性關聯時間τc隨噪聲強度的增大，存在一個最大值，如圖4所示，這表明當噪聲強度取某一值時（D≈0.35），系統出現了相干共振現象。

2.3基因轉錄調節過程中噪聲誘導基因開關

DNA分子一方面以自身為模板進行復制，另一方面轉錄成RNA，以RNA分子為模板翻譯蛋白質。復制、轉錄、翻譯作為分子生物學中心法則的3個關鍵步驟，一直是分子生物學研究的核心問題。目前對基因轉錄開關狀態的研究，通常是用蛋白質濃度的高低來表示，蛋白質濃度高表明基因轉錄過程處于開啟狀態，而蛋白質濃度低，表明基因轉錄過程呈現關閉狀態。

1998年，Smolen等提出了1個關于基因轉錄調節過程的數學模型[16]：

其中x表示轉錄因子（TF-A）或蛋白質的濃度，μmol/L；kf為磷酸化TF-A二聚合物的最大轉錄率；Kd為沒有附著到轉錄基因上的TF-A的濃度，μmol/L；kd、Rbas分別是TF-A的降解率、合成率。理論模型（17）包含了基因轉錄過程中的一些基本特性，如TF-A的二聚合化、TF-A的正反饋作用和非線性作用，并能較好地解釋一些分子生物學的試驗現象。

大量的試驗結果表明，在基因轉錄過程的生化反應中存在著十分顯著的隨機漲落現象，為此考慮：

利用理論和數值計算（其他參數取值見文獻[17]），結果表明，當TF-A的合成率噪聲強度Q一定時，隨著TF-A的降解率噪聲強度D增大，TF-A的濃度由高濃度態（基因轉錄開啟）向TF-A的低濃度態（基因轉錄關閉）轉換（圖5），即改變TF-A的降解率噪聲可誘導基因轉錄的開關。然而，當TF-A的降解率噪聲強度D一定時，隨著TF-A的合成率噪聲強度Q增大，TF-A在其振蕩范圍內出現概率幾乎相等（圖6），沒有發生明顯的開關現象。在噪聲無關聯的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導基因轉錄的開關。

3結論

在非線性隨機動力學理論中，朗之萬方程和?？?普朗克方程是描述系統最有力的工具，在非線性的條件下，噪聲對信號系統演化起著決定性的作用，噪聲不僅能使信號系統由有序變為無序，也能使無序信號系統變為有序。系統內部存在的隨機共振現象說明噪聲在細胞水平上的重要性。內部和外部漲落對細胞系統來說是不可避免的，細胞系統中這種漲落的好處通過內部隨機共振表現出來，細胞內的鈣離子在許多功能和過程的控制中起著重要作用[18]。結果表明，外界信號漲落使神經元膜電位脈沖產生了相干共振。噪聲誘導的鈣離子振蕩和內部隨機共振在細胞中起著關鍵性的作用，外界刺激信號噪聲使細胞質Ca2+濃度振蕩產生了相干共振。在噪聲無關聯的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導基因轉錄的開關。endprint

參考文獻：

[1]Mackey M C. The dynamic origin of increasing entropy [J]. Reviews of Modern Physics，1989，61（4）：981-1015.

[2]Qian H. Stochastic physics，complex systems and biology[J]. Quantitative Biology，2013，1（1）：50-53.

[3]Qian H，Shi P Z，Xing J H. Stochastic bifurcation，slow fluctuations，and bistability as an origin of biochemical complexity [J]. Physical Chemistry Chemical Physics，2009，11（24）：4861-4870.

[4]Qian H. Nonlinear stochastic dynamics of mesoscopic homogeneous biochemical reactions systems-an analytical theory[J]. Nonlinearity，2011，24（6）：19-49.

[5]Wax N. Selected papers on noise and stochastic processes[M]. New York：Courier Dover Publications，1954.

[6]Haken H. Synergetics，an introduction：nonequilibrium phase transitions and self-organization in physics，chemistry，and biology[M]. 3rd ed. New York：Springer-Verlag，1983.

[7]Shapiro B E，Qian，H. A quantitative analysis of single protein-ligand complex separation with the atomic force microscope[J]. Biophysical Chemistry，1997，67（1/2/3）：211-219.

[8]Hopfield J J. Physics，computation，and why biology looks so different[J]. Journal of Theoretical Biology，1994，171（1）：53-60.

[9]胡剛. 隨機力與非線性系統[M]. 上海：上?？萍冀逃霭嫔纾?994.

[10]Jia Y. Correlated noises of the stochastic processes[J]. Communications in Theoretical Physics，1995，23（1）：45-50.

[11]Hu G，et al. Stochastic resonance without external periodic force[J]. Physical Review Letters，1993，71（6）：807-810.

[12]蔡欣，徐曉英. 有限大小神經元細胞膜動作電位的溫度效應[J]. 武漢理工大學學報（交通科學與工程版），2006，30（3）：467-471.

[13]Parmananda P，Mena C H，Baier G. Resonant forcing of a silent Hodgkin-Huxley neuron [J]. Physical Review E，2002，66（4）：1-4.

[14]Jia Y，Yang L J，Wu D，et al. Noise-induced bursting and coherence resonance in minimal cytosolic Ca2+ oscillation model[J]. Chinese Physics Letters，2004，21（8）：1666-1669.

[15]Rozi A，Jia Y. A theoretical study of effects of cytosolic Ca2+ oscillations on activation of glycogen phosphorylase [J]. Biophysical Chemistry，2003，106（3）：193-202.

[16]Smolen P，Baxter D A，Byrne J H. Frequency selectivity，multistability，and oscillations emerge from models of genetic regulatory systems[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology，1998，274（2）：531-542.

[17]Liu Q. Jia Y. Fluctuations-induced switch in the gene transcriptional regulatory system[J]. Physical Review E，2004，70（4）：041907.

[18]Zhong S，Qi F，Xin H. Internal stochastic resonance in a model system for intracellular calcium oscillations[J]. Chamical Physics Letters，2001，342（5）：583-586.endprint