原發性肝癌的治療進展

盧緒信

【摘要】 肝癌發病率較高，對人們身體健康和生命安全造成極大威脅，如何有效治療肝癌長期以來一直是人們關注的焦點，其治療較為困難且患者往往預后不良。近年來隨著研究的深入，肝癌在手術切除、血管栓塞化療、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫藥治療等各種治療方式上均有了很大進展，形成了以外科手術為主的多學科聯合治療模式。本文綜述近年來肝癌的各個主要治療方法的研究進展。

【關鍵詞】 原發性肝癌； 治療； 研究進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.091 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）02-0177-03

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是在肝細胞或肝內膽管上皮細胞引起的惡性腫瘤，其發病率和死亡率分別占據世界范圍惡性腫瘤的第5位和第3位，我國則是肝癌發病率最高的國家，對我國人們身體健康和生命安全造成極大威脅[1]。因此如何有效治療PHC具有非常重要的臨床意義。目前PHC的治療分為非手術治療和外科手術治療，非手術治療方法包括經皮肝動脈插管栓塞化療、經皮無水乙醇注射、射頻消融、藥物治療、生物治療及中醫藥治療等，近年來隨著醫學技術的發展和進步，PHC的治療形成了以外科手術為主的多種方法聯合的綜合治療模式[2]。本文就近年來有關PHC治療方面的研究進展綜述如下。

1 肝切除手術治療

肝切除手術是不合并肝硬化的局限性肝癌患者應用最廣泛的根治性治療措施，通過切除腫瘤病灶來延長患者生存時間、降低術后復發轉移率。文獻[3]研究認為，肝癌切除手術術后5年存活率可達50%～70%。手術切除治療PHC受到腫瘤直徑大小、肝功能、患者身體及肝癌發展程度等因素影響，目前大多數學者認為對于肝功能Child-Pugh A或B級、無脈管侵犯及遠處轉移、單個腫瘤直徑<5 cm或腫瘤數目為2～3個且最大直徑≤5 cm時，可首先考慮肝切除術，因此術前需要對肝功能分級、肝功能儲備情況、是否合并肝硬化及腫瘤情況等進行綜合評估，目的是保證手術安全性、提高腫瘤切除率[4]。與中晚期肝癌或多發、巨大病灶肝癌患者相比，早期肝癌患者獲得手術切除的概率更大、預后更佳，且生存時間也較長。

精準肝切除是一種在徹底切除腫瘤病灶、有效控制出血量的同時最大限度保留殘余肝功能的方法，目的是為了減少創傷、降低術后并發癥發生率、加快術后康復。研究表明與傳統肝切除（Pringle法）相比較，施行精準肝切除患者術中出血量更少、術后并發癥發生率更低、術后肝功能恢復更好、住院時間更短、術后復發率更低，差異均有統計學意義（P<0.05）[5]。以往國內進行解剖型肝切除手術時，通過阻斷相應肝葉或半肝血管后肝臟表面缺血分界線來確定精準切除區域，而近年來則逐漸通過阻斷近端血管并向遠端血管注入亞甲藍后，通過肝段表面染色來精準確定某一個肝段范圍的方法來明確精準切除區域，李禎等[6]采用術前肝血管成像3D重建及術中阻斷區域血流并持續注入亞甲藍染色的方法來輔助實施精準肝切除，結果與行常規肝切除術的原發性肝癌患者相比較，術中出血量較少，住院時間較短，術后并發癥總發生率較低，對患者術后肝功能和凝血功能的影響也更小，對于促進患者術后早期恢復具有重要意義。

隨著微創理念的深入及腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡肝切除術逐漸在臨床上得到開展及推廣，目前美國多數肝切除手術均在腹腔鏡輔助下完成，腹腔鏡肝切除術比傳統開腹手術更為復雜，對術者的專業要求更高，但腹腔鏡肝切除術在切口長度、術中出血量、術后肝功能指標、胃腸功能恢復情況、術后總并發癥發生率及住院時間方面更具明顯優勢，而兩組圍術期死亡率、術后6個月和1年生存率比較，差異無統計學意義[7]。目前認為在嚴格掌握切除指證的基礎上施行腹腔鏡肝切除治療原發性肝癌是安全可行的，且微創外科手術是肝癌外科治療的發展趨勢。

2 肝移植

肝移植是切除病灶、解決肝病問題最好的外科治療手段，準確評估適應證是施行肝移植手術的關鍵，目前常用參考標準有米蘭標準、匹斯堡標準、美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等，其中米蘭標準是唯一全球公認的標準，該標準為影像學檢查提示單個腫瘤直徑≤5 cm、最多3個獨立腫瘤直徑均<3 cm，無血管侵犯證據、無淋巴結或遠處轉移[8]。在實施米蘭標準之前，肝移植術后5年生存率僅為18%，實施后5年生存率達到70%～80%。我國浙江大學醫學院附屬第一醫院肝移植中心提出了杭州標準，并將術前AFP水平、腫瘤病理分級納入肝移植篩選標準，研究表明杭州標準納入的病例數比米蘭標準更多，而兩種標準患者總體生存率及無瘤生存率比較，差異均無統計學意義[9]。肝源供需的突出矛盾限制了肝移植的發展，也導致部分患者在長期等待肝源時由于腫瘤生長超出標準而失去根治機會，目前諸多研究中心的解決方案是采用一些降期治療如肝動脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）等來緩解病灶進展和轉移，增加肝移植機會，但降期治療的長期獲益性仍未明確，需要隨機對照試驗或大樣本病例對照研究來加以評估和證實[10]。

3 局部治療

3.1 TACE

TACE被認為是非手術治療PHC的首選手段，通過阻斷肝動脈血供、持續以化療藥物來促進腫瘤病灶縮小、缺血或壞死，延緩腫瘤進展。TACE是臨床上無法切除的PHC患者主要治療方法，也是PHC切除手術前后的輔助治療措施，臨床上可與其他方法聯合應用。文獻[11]研究顯示，利用TACE治療PHC患者，近期部分緩解率、穩定率及2、3年生存率均明顯高于單純行肝動脈栓塞治療，而進展率明顯較低，認為TACE治療PHC能有效延長患者生存期。馮超等[12]對于PHC患者行切除術后1～3個月給予預防性介入治療，結果顯示經TACE治療的患者1年復發率與化療灌注術（TAI）比較，差異無統計學意義，但TACE平均無瘤生存期明顯高于TAI，提示TACE有望提高PHC患者切除術后無瘤生存率。臨床上常根據患者具體病情、肝癌功血情況來合理選擇栓塞材料，文獻[13]研究表明，使用生物微球聯合碘油TACE治療無法手術切除的PHC患者，與使用碘油栓塞化療組相比，微球聯合組術后3個月時腫瘤緩解率明顯較高，術后6個月時AFP及術后12個月時腫瘤直徑均明顯較低，24個月時微球聯合組生存率明顯較高，提示生物微球聯合碘油栓塞化療治療中晚期PHC效果優于單純栓塞化療。endprint

3.2 RFA

該法是利用高頻射頻波產生的能量來激發組織細胞等離子震蕩，使得離子撞擊產生熱量來殺滅癌細胞，并促進周圍血管組織凝固達到阻斷癌灶供血和抑制癌細胞轉移的目的。國外認為RFA對于直徑<3 cm的PHC治療效果可達到接近肝癌手術切除的遠期效果，在比較了直徑<3 cm或<3個小結節的小肝癌施行肝切除術和RFA治療，結果兩種方法對于單個癌灶的治療效果相當[14-15]。國內文獻[15]研究比較了射頻消融與手術切除治療PHC患者遠近期效果，結果顯示射頻組手術中失血量、術后住院時間及術后疼痛、腹腔出血、感染發生率明顯優于手術組，而兩組術后生存率、平均生存時間、復發率比較，差異無統計學意義，提示射頻消融治療PHC的術后生存率和復發率與手術切除相似，但射頻消融創傷更小、并發癥發生率更低、住院時間更短。影響RFA治療PHC患者預后的影響因素較多，多因素Logistic分析結果認為腫瘤BCLC分期、肝功能分級、腫瘤大小、腫瘤數量及是否存在血管癌栓形成為獨立影響因素，提示在治療前需對相關因素進行綜合評價以更好選擇治療適應證[16]。

4 放療和系統化療

放療適用于巨大肝癌或晚期肝癌的姑息性治療，以往由于干細胞對放療耐受量低于肝癌細胞，因此進行常規放療時對正常肝細胞損傷大、腫瘤控制率較低，近年來三維適形放療（3DCRT）技術的應用使得放療過程中正常肝細胞耐受量減少而得到有效保護，且腫瘤局部控制率有所提高。有研究對3DCRT治療巨大型PHC患者數據顯示，6個月、1年和2年生存率分別為68.3%、29.3%和19.5%，認為3DCRT對巨大型PHC有一定姑息治療作用，能適當延長患者生存時間，分析顯示患者生產與是否遠處轉移、臨床分期、腫瘤直徑大小等有關[17]。常用于PHC系統化療的藥物有順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等，由于單藥化療效果欠佳且不良反應大，因此目前臨床上常采用聯合化療的方法來治療PHC，從而降低化療藥物劑量、減少毒副反應及耐藥性，提高化療效果。近年來關于含奧沙利鉑（OXA）系統化療方案治療晚期PHC的研究逐漸增多，Meta分析結果顯示患者的中位無進展生存期、中位總生存期及1年無進展生存率、1年生存率分別為4.7個月、9.5個月、19.0%和35.6%，認為利用含OXA系統化療方案治療晚期PHC有效、安全性好，不良反應可耐受[18]。

5 生物治療

5.1 分子靶向藥物治療

該法以肝癌細胞過度表達的標志性分子作為靶點，利用分子靶向藥物來高效并選擇性干擾或阻斷癌細胞生長信號傳導通路，達到抑制肝癌細胞生長、降低藥物對正常組織細胞毒副作用的目的。索拉菲尼（Sorafenib）作為一種多激酶抑制劑能選擇性抑制Hep G2和PLC/PRF/5肝癌細胞株的Raf激酶活性，來阻斷MEK/ERK信號傳導通路來降低兩種肝癌細胞株的cyclin D1水平達到抑制肝癌細胞增殖目的。王程等[19]利用索拉菲尼治療18例晚期PHC患者，結果效果獲得肯定，能有效延長疾病進展時間，該研究認為配合TACE治療者也能提高臨床效果且延長疾病進展時間，患者肝癌分期愈早獲益越好。索拉菲尼的不良反應有充血性心衰、出血、心肌梗死、呼吸衰竭、腸穿孔、膿毒血癥或猝死等，但發生率很低。

5.2 免疫治療

越來越多的研究表明，PHC的發生發展及遠處轉移與機體免疫功能密切相關，針對免疫治療在PHC方面效果的研究逐漸增多，主要包括特異性主動免疫治療、非特異性主動免疫治療及過繼免疫治療等。CIK細胞是由細胞因子誘導的具有免疫活性的殺傷細胞，其抗瘤譜廣泛、對多重耐藥性腫瘤細胞敏感性高、毒副作用少，研究表明PHC患者接受CIK細胞續灌輸入治療后，患者外周血CD8+/CD4+及DC1/DC2比值均降低，外周血CD8+占外周血單個核細胞百分比較治療前明顯升高，且復發率、死亡率均明顯低于對照組，認為CIK細胞能提高PHC患者免疫功能，對降低肝癌復發率具有一定效果[20]。利用白介素、干擾素及腫瘤壞死因子等進行非特異性主動免疫治療也逐漸獲得重視，文獻[21]研究采用白介素-2（IL-2）聯合RFA+TACE治療直徑≥5 cm的原發性肝癌，與單純RFA+TACE治療相比較，聯合治療組疾病進展時間明顯延長，認為低劑量的IL-2有可能進一步提高RFA+TACE直徑≥5 cm的PHC患者臨床療效。

5.3 基因治療

基因治療作為一種新型生物醫學技術在治療PHC方面的研究具有較好的前景，能在治療PHC的同時不損傷正常組織。研究認為基因改變在很大程度上參與了肝癌的發生，而繁雜的基因及表觀遺傳改變使得在發現與腫瘤相關的候選基因時面臨很大困難，近年來隨著研究的深入，一些與肝癌相關的基因如p53、p16、轉甲狀腺基因、N-ra8、C-my、CSF-1及IGF-ⅡR等得到發現和研究，其他的一些表達IL-24、IL-21、Rae-1、TRAIL的基因及AChE基因等也逐漸受到重視，基因靶向治療成為近年來PHC治療研究的新方向，且具有巨大發展前景[22]。

6 中醫藥治療

祖國傳統醫學將肝癌歸為“肝積”“癥積”“黃疸”等范疇，是由于七情內傷、飲食勞倦或邪毒內侵導致臟腑氣血虧虛，使氣滯、濕熱、痰毒、血淤等互結于肝臟所引起[23]。中醫藥多靶點、多環節、多效應等作用特點，使其在PHC的治療上獲得很多研究，并取得一些效果[24]。有研究將晚期PHC患者隨機分組后，分別給予中醫辨證聯合TACE治療和單純TACE治療，結果聯合治療有效率為30.0%，明顯高于單純治療的12.5%，且不良反應發生率也明顯降低，經治療后免疫功能、EORTCQLQ-C30評分及KPS評分均明顯較優，認為中醫辨證聯合治療能提高PHC近期療效及免疫功能[25]。丘奕文等[26]探討了多中心回顧性隊列研究中醫藥對中晚期PHC生存期的影響，結果發現中西醫結合對壘遠期療效最好，能提高中晚期PHC患者中位生存期及遠期生存率，Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的患者均能從中獲益，表明中醫藥治療可明顯延長患者生存期。endprint

綜上所述，PHC是我國最為常見的惡性腫瘤之一，關于其治療也一直是人們關注的熱點，使得其在治療上也呈現多樣化的特點。外科手術仍是目前PHC治療的主要方法，結合局部治療、放化療、生物治療及中醫藥治療等綜合療法能提高PHC的總體治療效果，在抑制腫瘤細胞生長、提高生存率、延長生存時間及改善患者生活質量方面均獲得一些成果。相信隨著研究的不斷深入，一些更有效的個體化綜合治療手段將得到臨床應用，也將使PHC患者更能從中獲益。

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（收稿日期：2017-05-22）endprint