BSG在惡性腫瘤中的臨床意義及機制研究進展

朱華衛+黃雯婷+李嘉怡

【摘要】 針對近年來BGS（basigin）在惡性腫瘤中的臨床意義及機制研究進展進行綜述。BGS作為一種多種功能蛋白分子，參與炎癥反應、胚胎發育、腫瘤的浸潤和轉移等多種病理生理過程，起到重要作用。同時，由于BSG在腫瘤細胞表面高表達，機制作用明顯，主要參與細胞與細胞之間或細胞與基質之間的相互作用，目前已成為腫瘤浸潤轉移等方面的研究焦點，本文現就BSG在惡性腫瘤中的臨床發現及生物功能作用進行綜述。

【關鍵詞】 BSG； 惡性腫瘤； 細胞； 轉移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.093 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）02-0182-03

惡性腫瘤也是癌癥的一種體現，是威脅人類健康的主要疾病之一，有研究結果顯示中國每年惡性腫瘤的并發率大概為0.25%。隨著BGS在惡性腫瘤臨床意義和機制的研究，有效地提高了患者的生活質量，也為治療惡性腫瘤提供了方法。

BSG也稱Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一種廣泛分布于細胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子結構中具有免疫球蛋白分子類似的結構域，屬于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。BSG也是一種IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又稱為細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者腫瘤膠原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。大量臨床研究證實，BGS在惡性腫瘤中的機制作用更加明確，針對BSG在惡性腫瘤中的臨床意義及機制研究內容報道如下。

1 BSG的結構

BSG是一種高度糖基化的、廣泛表達于細胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量約為50～60 kU，隸屬免疫球蛋白超家族。染色體測繪研究表明，BSG位于人19號染色19p13.3，與MHCⅡ類β鏈有一定同源性，其編碼區mRNA全長1 755 b[3]。BSG胞外區是在一個不對稱單元里，它有四個分子，每個分子由兩個Ig樣結構域組成，四個分子相互粘聯形成寡聚體。在BSG的5'-UTR區，從-142到-122包含了與特異性蛋白1（specificity protein 1，Sp1）、AP1TFII和EGR-2的重要結合位點，這對BSG的轉錄起著重要作用。BSG編碼區編碼269個氨基酸殘基，包括兩個在胞外的N-末端序列的C2型免疫球蛋白區。有24個氨基酸殘基位于跨膜區，39個氨基酸殘基在C-末端的胞內區。此外，在BSG跨膜域中還有21個高度保守的氨基酸殘基，可作為BSG信號肽序列。BSG與其他蛋白質結合共同介導信號轉導發揮生理功能，涉及整合素α3β1，整合素α6β1和MCT1、MCT4等[4]。在BSG胞外區有兩種免疫球蛋白樣結構可激活蛋白酶，而MMPs又能附著在細胞膜上，降解細胞外基質，從而形成一個正反饋循環[5]。在BSG胞外區還有三個天門冬酰胺（asparagine，Asn）糖基化位點。用糖苷酶F作用于BSG，發現能生成蛋白質分子，這表明N端BSG是高度糖基化的。有研究顯示，BSG晶體結構中的二聚反應，在腫瘤細胞浸潤和基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的產生中有著重要作用[6]。

2 BSG在惡性腫瘤中的臨床價值

研究表明BSG在多種惡性腫瘤中高表達，作用機制與細胞-細胞及細胞-細胞外基質（extracellular matrix，ECM）相關，通過觸發周圍腫瘤組織中由間充質細胞分化而來的纖維母細胞中大量基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的分泌或釋放，從而致使腫瘤侵襲和轉移，并且能夠調節細胞間接觸，以及抑制失巢凋亡而促進癌細胞存活。其在各種癌癥細胞中過表達，同時也在腫瘤細胞代謝、增殖和發生發展過程中的起著關鍵功能，包括胰腺癌細胞的增殖、口腔癌和卵巢癌的惡性轉化、黑色素瘤和肺癌的侵襲和轉移、子宮內膜癌和鼻咽癌的淋巴道轉移、乳腺癌和肝外膽管癌的不良預后等[7]，由此可見，BSG的功能與晚期惡性腫瘤的生物學行為密切相關，提示BSG具有成為輔助臨床腫瘤診斷、治療及預后評估新靶標的潛在價值。

首先，檢測BSG的上調表達可判斷腫瘤的發生與進展。研究發現BSG的表達增加可發生在腫瘤原發灶和轉移灶，采用免疫組化技術檢測14例臨床甲狀旁腺癌組織和33例甲狀旁腺腺瘤組織中BSG的表達，發現BSG在甲狀旁腺癌中的表達高于甲狀旁腺腺瘤表達，且具有顯著差異，進一步的探索證明了BSG在甲狀旁腺腫瘤中的彌漫高表達可提示惡性診斷[8]。腫瘤的早期發現和病理分級在很大程度上決定了治療的方向與效果，BSG不僅作為腫瘤臨床診斷的指標，還可以為腫瘤的基因靶向治療奠定基礎。同時，作為標記物，BSG在肺癌的病理類型的判斷、大腸癌的聯合檢測、肝癌的早期檢測中均具有潛在作用[9]。

其次，BSG可以作為腫瘤轉移、復發和預后的潛在指標。檢測BSG的表達情況，在一定程度上能夠預測腫瘤的轉移情況。例如，BSG在正常膀胱組織中表達較弱或無表達，而在膀胱惡性腫瘤組織中存在過度表達的情況，并且其表達強度與膀胱惡性腫瘤的病理分級、TNM分期等相關，因此BSG具有可判斷膀胱腫瘤是否具備侵襲力指標的潛力[10]。再例如，利用BSG與MMP的協同效應，通過聯合檢測，可預測胃癌、口腔鱗狀細胞癌、食管癌的侵襲轉移情況。另有研究顯示，BSG可作為胃癌和結直腸癌的無病生存率（disease-free survival，DFS）和總體生存率（overall survival，OS）的獨立預后因素，與胃癌和結直腸癌的復發亦密切相關[11]。endprint

尤為重要的是，抑制BSG的表達可作為一種有效的腫瘤治療方法。在用RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術特異性沉默BSG的表達之后，腫瘤細胞的增殖能力和侵襲性受到明顯的抑制，而且對化療藥物的敏感性升高，這一結論在黑色素瘤和喉癌中得到了驗證[12]。一方面，BSG的表達受到抑制后，可通過抑制Ca2+信號傳導通路使得腫瘤細胞的轉移及增殖能力失調，另一方面，敲低BSG，可抑制細胞增殖，阻斷細胞周期，誘導凋亡，抑制腫瘤細胞的侵襲和血管生成，在體內實驗的研究中，發現通過抑制BSG的表達，能夠增強子宮頸癌細胞系的放射敏感性，而且在頭頸部鱗狀細胞癌中有抑制生長的作用[13]。更有研究表明，BSG是治療唾液腺樣囊性癌的潛在靶標[14]。由此可見，沉默BSG基因對臨床抗腫瘤治療具有重大的意義，但仍需在多種腫瘤中進行大量的實驗研究及臨床試驗來加以驗證[15]。

3 BSG的相關分子機制

3.1 BSG的功能

目前，可見許多BSG在惡性腫瘤中的報道。BSG在癌和肉瘤中均過表達，且在易發生轉移的惡性腫瘤中，BSG的過表達存在明顯的統計學差異。研究表明，在肺癌、肝癌、骨巨細胞瘤、腎細胞癌、骨髓細胞瘤及腫瘤干細胞表面均可檢測出高表達的BSG分子。在結腸癌中，BSG通過介導腫瘤-宿主交互反應及MARK/ERK信號通路促進腫瘤增殖。在肺癌中BSG與HO-1或者Sp1蛋白共同作用，促進非小細胞肺癌的侵襲和轉移。在子宮內膜癌中，BSG通過降低鈣粘蛋白和增加波形蛋白的表達，促進腫瘤轉移。在頭頸部鱗狀細胞癌中，BSG通過調節纖維母細胞生長因子受體FGFR，促進腫瘤的增殖和轉移。BSG通過與ADAM17分子共同參與調節ERK1/2信號通路，促進胃癌的增殖和轉移。此外，BSG還可以通過影響細胞周期，促進胰腺癌細胞的增殖。部分研究表明，BSG與患者性別、年齡、組織學類型及分化之間無顯著相關性，而與口腔鱗癌的病理類型和臨床分期呈顯著相關性。

3.2 BSG糖基化與腫瘤的關系

糖基化是在酶的控制下，蛋白質或脂質附加上糖類的過程，發生于內質網。在糖基轉移酶作用下將糖轉移至蛋白質，和蛋白質上的氨基酸殘基形成糖苷鍵。蛋白質經過糖基化作用，形成糖蛋白。糖基化是一種重要的蛋白質修飾方式，有調節蛋白質功能作用，與腫瘤的黏附力、侵蝕性和轉移能力密切相關[16]。在BSG胞外區有三個高度糖基化位點，不同組織中糖基化的表達程度存在差異，同時種屬分布的差異導致了糖基化方式的不同。研究結果表明，高糖基化的BSG才可被轉運到細胞質膜，并最終形成具有生物學功能的形式[17]。在各種癌組織、細胞中，BSG可刺激鄰近的間質產生MMPs，進而使腫瘤侵襲周圍組織血管，發生轉移[18-19]。此外，腫瘤細胞中BSG的糖基化修飾對其誘導基質金屬蛋白酶的分泌也有重要意義[20-21]。

綜上所述，BSG在促進腫瘤細胞黏附降解細胞外基質，向周圍組織血管或淋巴管轉移及誘導新生血管的生成等多個步驟起著重要作用[22-23]。BSG促進癌癥進展的機制可概括為：（1）BSG介導絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激腫瘤周圍細胞分泌大量MMPs，MMPs可使Ⅰ型及Ⅳ膠原纖維降解，導致基底膜被破壞，從而促進腫瘤細胞的侵襲及轉移。（2）BSG通過磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶途徑，促進血管內皮生長因子生成，誘導腫瘤新生血管的生成，從而促進惡性腫瘤的發展。（3）BSG能抑制前凋亡蛋白的聚集，保護腫瘤細胞免受失巢凋亡，增強腫瘤細胞的錨定非依賴性生長能力[24-25]。隨著對BSG在腫瘤中的深入研究，其中的分子機制也在不斷明確，阻斷抑制他們的作用途徑，能有效地抑制腫瘤的浸潤和轉移，在腫瘤的治療上有著重要意義。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint