艾滋病抗病毒治療及藥物研究進展

姚成 朱盼盼 謝東

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），又稱“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的傳染性疾病。自1983年人類首次發現HIV，迄今已有近 4000萬人因感染HIV以及艾滋病引發的相關疾病而死亡。聯合國艾滋病規劃署（UNAIDS）最新信息顯示，全球HIV感染者現有3670萬，2016年全球新發感染人數為180萬，約100萬人死于AIDS相關疾病。

20世紀90年代中期，美國FDA批準非核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑進入臨床使用，開啟了聯合抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的時代。截至 2016年，全球共有1950萬HIV感染者接受 ART，包括 54%的成人感染者和43%的兒童感染者。2000—2016年期間，HIV新發感染人數下降了39%，與艾滋病相關的死亡人數下降了1/3，約1310萬人因接受ART而獲救。然而，由于ART無法徹底清除HIV病毒，長期每日口服多種藥物，藥物不良反應、病毒耐藥以及患者依從性不能保證等問題，艾滋病的治療依然存在重大的臨床需求。

FDA在1987年批準了首個核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）齊多夫定（AZT）。迄今為止，已有 29個抗病毒藥物和多個復方制劑上市。根據藥物作用靶點的不同，這些抗病毒藥物主要分為6大類：NRTIs、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、融合抑制劑（FIs）和CCR5受體拮抗劑，后兩者均屬于進入抑制劑（EIs）。本文對抗逆轉錄病毒藥物的研發歷程予以回顧，并對抗HIV新藥研發策略及全球新進展進行綜述。

1 抗病毒治療及藥物研發

1.1 “發現即治療”的全球共識

抗逆轉錄病毒治療以維持病毒學抑制、預防病毒傳播、減少艾滋病相關疾病、改善生活質量以及延長患者壽命的目標為核心。臨床研究表明，HIV感染早期即開展ART，可以盡早抑制病毒的復制、恢復CD4細胞正常水平、保護機體免疫功能、降低艾滋病相關疾病的發生率、延緩疾病的進程。HIV陽性患者接受ART可以減少病毒傳播，有效率達 96%，這一概念被稱為“治療即預防”。使用恩曲他濱（FTC）/富馬酸替諾福韋酯（TDF）對 HIV陰性人群進行暴露前預防，降低HIV感染的有效率達到92%。

基于大量的臨床研究結果，世界衛生組織（WHO）在2015年的指南中提出了全員治療概念，即對全部 HIV陽性感染者進行抗病毒治療。2016年美國衛生與人類服務部（DHHS）提出，不論CD4細胞計數為多少，所有HIV感染者及艾滋病患者均應盡快開始ART。2015年我國修訂的《艾滋病診療指南第三版》的初始治療方案中，推薦對CD4細胞計數在每微升350～500個的感染者“建議治療”，對CD4細胞計數高于每微升 500個的感染者“考慮治療”。2016年6月，國家衛計委發布的《關于調整艾滋病免費抗病毒治療標準的通知》再次明確了“發現即治療”的原則，建議“對所有艾滋病病毒感染者和患者均實施抗病毒治療”。

由于不同國家和地區的經濟、社會和醫療事業發展不平衡，并不是所有國家和地區都能實現全員治療。不同國家和地區推薦的一線優選治療方案也有所差別，DHHS和歐洲艾滋病臨床學會（EACS）指南類似，均為 INSTIs或PIs+2NRTIs，EACS還增加了一種利匹韋林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF方案。WHO考慮到更廣大的發展中國家藥物的可及性，推薦的優選方案仍然為 NNRTIs+2NRTIs。2015年我國最新的指南推薦的初始治療方案為NNRTI或利托那韋（RTV，亦簡稱 r）增強的蛋白酶抑制劑（PI/r）或拉替拉韋（RAL）+2NRTIs。

1.2 固定劑量復方制劑

固定劑量復方制劑（fixed-dose combination，FDC）是將多種抗病毒藥物制成單一片劑，可防止AIDS患者因每日服藥數量及次數過多而漏服或者誤服，提高其服藥依從性。2007—2017年間FDA共批準了15個復方制劑，包括：1）基于NRTI的復方制劑；2）基于 NNRTI的復方制劑；3）基于PI的復方制劑；4）基于INSTI的復方制劑。其中，包含完整的治療藥物組合、可以作為單一片劑（single tablet regimen，STR）用于治療的 FDC有 7個，分別是Atripla[依非韋倫（EFV）/FTC/TDF]、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild[埃替格韋（EVG）/Cobicistat（COBI）/ FTC/TDF]、Triumeq[多替拉韋（DTG）/阿巴卡韋（ABC）/拉米夫定（3TC）]、Genvoya[EVG/COBI/FTC/替諾福韋艾拉酚胺（TAF）]、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和 2017年最新批準用于維持治療的兩藥組合片劑 JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq和Complera是DHHS和EACS推薦的一線優選方案，Atripla是WHO推薦的一線優選方案。

1.3 簡化的兩藥治療方案

目前為止，所有優先推薦的ART一線方案均是3個藥物的組合，由2個NRTIs作為骨架，加上1個其他類的第3個藥物，如NNRTI、PI、INSTI或EI。在臨床實際應用中，不同國家和地區、不同人群依然面臨著治療費用、藥物可及性的挑戰。安全性和用藥依從性在長期的藥物聯合治療中也備受關注。臨床和制藥界一直在探索更為簡單的治療方案，在保證治療效果的基礎上，采用適當的兩藥組合方案來減少藥物毒副作用，提高用藥的方便性和依從性。早期的兩藥組合方案在有效性和安全性上沒有獲得足夠的數據支持。近年來，隨著市場上療效和安全性更好的抗逆轉錄病毒新藥的出現，兩藥治療方案的探索和開發已經取得了可喜的進展。

研究者探索了兩藥簡化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS試驗評價了洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）+RAL（n=101）和LPV/r+TDF/FTC（n=105）在一線治療中的有效性和安全性，分別有83.2%和84.8%患者在治療48周時檢測不到病毒，兩組的不良反應發生率相似，LPV/r+RAL兩藥組合不劣于三聯療法。BADAR試驗顯示，達蘆那韋/利托那韋（DRV/r）+RAL（n=42）作為一線治療的療效顯著低于三聯藥物組合 DRV/r+TDF/FTC（n=43），分別有62.5%和83.7%的患者在 48周時檢測不到病毒。然后，另一個大樣本試驗 NEAT顯示了不同的結果，DRV/r+RAL（n=401）和 DRV/r+TDF/FTC（n=404）治療 2年后的失敗率分別為 19%和15%，兩組的不良反應發生率類似，DRV/r+RAL兩藥組合不劣于三聯療法。分層分析顯示，在基線高病毒載量和低 CD4細胞人群，DRV/r+RAL兩藥組合的有效率更低，同時更容易產生耐藥。

除了用于一線初治人群，研究者也在不斷探索兩藥簡化方案對已獲得病毒學抑制人群維持治療的可行性。意大利的ATLAS-M試驗入組 266例已獲病毒學抑制的 HIV-1感染者，各接受阿扎那韋/利托那韋（ATV/r）+3TC或 ATV/r+2NRTIs治療48周，分別有89.5%和79.7%受試者檢測不到病毒。在KITE研究中，60名獲得病毒學抑制的 HIV-1感染者隨機接受 LPV/r+RAL治療或繼續原先的三藥方案。治療48周后兩組分別有 92%和 88%的患者維持病毒學抑制。兩組均未見發生嚴重不良事件。對21個臨床隨機試驗的4821個受試者進行的meta分析顯示，盡管總體上會增加耐藥發生的風險，一些兩藥組合用于某些特定人群是安全、有效并且獲益的。2015年WHO指南已將LPV/r+RAL二藥組合納入二線治療的備選方案。FDA最新批準了DTG和RPV的單一片劑Juluca，用于已獲得病毒學抑制的 HIV-1感染者的維持治療。其Ⅲ 期臨床SWORD-1和SWORD-2顯示，1024例已獲得病毒學抑制的HIV-1感染者按 1∶1隨機分配至DTG/RPV組或維持當前三聯藥物治療，48周時兩組中均有95%的患者血漿檢測不到病毒（HIV-1RNA＜50拷貝/mL），DTG/RPV兩藥組合不劣于傳統的三聯療法。

簡化的兩藥治療方案可以節省治療費用，提高用藥依從性，提高患者的生活質量，減少不良反應和藥物負擔，對某些特定人群不失為一種安全有效的選擇。

1.4 長效注射藥物

隨著ART在臨床上的應用和推廣，艾滋病已經轉變為一個需要終身治療的慢性疾病。目前已批準的藥物均需每日服藥，且部分藥物需每日服用2或3次，給藥頻率較高，多種藥物同時服用將導致藥物—藥物和藥物—食物的相互作用，長期治療也不可避免地帶來毒副作用和產生耐藥病毒。除此之外，服藥依從性也是嚴重問題。在接受了多年每日ART后，許多患者出現治療疲勞，僅有不到2/3的患者能夠保持獲得最佳病毒學抑制所需要的 90%的服藥依從性。類似地，盡管WHO推薦ART用于暴露前預防，然而，臨床試驗顯示暴露前預防的用藥依從性并不太好，存在較大的變化幅度（28%～98%）。當涉及精神疾病、藥物濫用、經濟狀況受限、歧視、社會支持差以及治療方案復雜、藥片過多這些合并因素時，長期每天服藥的依從性更加成為HIV感染者和艾滋病患者的巨大挑戰。當服藥依從性不足時，藥物暴露水平將不能夠有效抑制HIV病毒的復制，從而增加了耐藥病毒產生的可能性。

長效藥物或緩釋制劑可為艾滋病的治療和預防提供新選擇，作為一種新策略解決患者依從性差和治療疲勞的問題。長效藥物的定義及最適給藥頻率尚未取得共識，但可以肯定的是，這些藥物都有較長的半衰期，實現方式可以是緩釋制劑、藥物本身具有較長的半衰期、或是代謝產物具有生物活性。

當前，尚沒有長效抗HIV藥物獲批準上市，但一系列長效注射藥物已進入了后期臨床研發階段，下文將介紹非核苷類逆轉錄酶抑制劑RPVLA、整合酶抑制劑 Cabotegravir（CAB）、融合抑制劑艾博韋泰（albuvirtide，ABT）、廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bNAbs）3BNC117等長效藥物。這些長效注射藥物的上市，尤其是由多個長效藥物組成的聯合給藥方案將為艾滋病的治療帶來又一次的革命性變革，取代每日口服藥物的治療。

1.5 新作用機制藥物

HIV屬于逆轉錄病毒，復制快，每天可產生數百億新的病毒顆粒。HIV的變異頻率非常高，這是因為逆轉錄酶缺乏校正修復功能。HIV耐藥可以在接受抗病毒藥物治療的過程中產生（獲得性耐藥），也可以是耐藥病毒傳播到未感染的個體（傳播性耐藥）。隨著暴露前預防和“發現即治療”的實施，以及ART在中、低收入國家的普遍推廣，因抗病毒藥物廣泛、長期疊加應用而導致的獲得性耐藥和傳播性耐藥，尤其是NNRTIs耐藥的發生率顯著增加。研究證實，超過 150個已知的突變與HIV耐藥有關，抗逆轉錄病毒治療6年的累積耐藥性預計可達到27%。目前在臨床上使用的所有藥物中，均出現了病毒的耐藥性進化現象，甚至包括最新的整合酶抑制劑 DTG，其治療失敗的受試者也不可避免地產生了耐藥病毒。交叉耐藥和多重耐藥發生率日益增加，進一步又限制了同類藥物中其他品種的使用。

長期的抗病毒治療對藥物的安全性和耐藥屏障提出了更高的要求，已發生耐藥及缺乏耐受性的患者也需要有更多的藥物選擇。發現和鑒定新的HIV藥物靶點，探索新的作用機制，研發更多安全、有效、耐受性良好的新藥物，為患者提供更多的給藥方案，特別是為多重耐藥患者提供新的藥物選擇，將是未來抗HIV藥物研發的一個重要方向。近10年來，整合酶抑制劑和復方固定劑量藥物的研發取得極大的成功，盡管尚沒有全新作用機制的抗HIV藥物問世，制藥企業一直在不斷地積極探索，一系列創新藥物已經進入臨床后期開發階段，包括下文將介紹的黏附抑制劑（AIs）fostemsavir、成熟抑制劑（MIs）BMS-955176、廣譜中和抗體3BNC117和新一代融合抑制劑ABT等。預計在不遠的將來，多個創新藥物將獲得批準，豐富抗病毒藥物管線。

2 抗逆轉錄病毒藥物研發進展及在研新藥

盡管目前可用的抗逆轉錄病毒藥物數量不斷增加，但仍然存在著使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐藥以及無法清除病毒庫等缺點，開發具有新的作用機制的藥物具有重大的需求和意義。已有的各大類藥物均有正處于研發階段的新藥，其中不乏具有全新作用機制的藥物，部分已進入后期臨床研究階段。針對現有藥物的劣勢，研發的新方向主要是單片復方制劑、長效注射劑、廣譜中和抗體及免疫治療等。長效注射劑和單片復方制劑可減少給藥頻率和用量，提高依從性和耐受性；廣譜中和抗體毒副作用小，可以延遲病毒反彈，激活免疫應答，發揮體液免疫功能。

2.1 核苷類逆轉錄酶抑制劑

NRTIs是最先被批準的一類抗HIV藥物，通過與逆轉錄酶競爭性結合，抑制HIV雙鏈DNA合成，從而阻止病毒復制。FDA迄今批準了9個NRTIs。早期上市的AZT、去羥肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于較嚴重的線粒體毒性反應，現已使用較少或不再使用。3TC、FTC、ABC和 TDF目前仍在臨床廣泛應用。長期用藥的不良反應依然是NRTIs的主要問題，例如ABC可引起藥物超敏反應，TDF可造成腎功能障礙和骨代謝異常。TAF是一種新型的TDF前體藥物，其起效血漿濃度低于 TDF，臨床上可以給予較低劑量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）與 TDF（300 mg）/FTC（200 mg）顯示了相似的抗病毒活性，從而顯著改善TDF所致的腎小球濾過率降低和骨礦物質密度降低的不良反應。2015—2016年，多個含有TAF的復方制劑已獲得FDA批準上市，包括 Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF長期、大樣本量使用的安全性還有待觀察，制藥領域仍然在積極開發新型NRTIs藥物。

2.1.1 MK-8591MK-8591是一種NRTI。MK-8591與其他 NRTIs不同之處在于它保留了 3′-羥基基團，作為易位抑制劑引起無效的鏈伸長。MK-8591對HIV-1和HIV-2均有活性，包括含 NRTI突變 K65R和Q151M的病毒。體外試驗顯示出強大的抗病毒活性，半數有效濃度（EC50）為 0.2 nmol·L-1。在猴子模型中，MK-8591磷酸化代謝物的細胞內半衰期約為50 h，顯示了每周1次的給藥潛力。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，單次給藥可抑制病毒復制7～10 d，0.5～30 mg MK-8591耐受性良好，僅有少量輕中度不良反應發生。給藥后7 d，MK-8591 0.5 mg和10 mg組病毒載量平均下降 1.18 log10拷貝/mL（0.95～1.46）和 1.67 log10拷貝/mL（1.47～1.87），30 mg組給藥10 d 病毒載量平均下降 1.57 log10拷貝/mL（1.34～1.85）。評價MK-8591與 DOR和 3TC聯用在初治 HIV感染者中的耐受性、抗病毒活性和藥動學的Ⅱ期臨床試驗（NCT03272347）正在進行中。

2.1.2 FestinavirFestinavir是一種新型NRTI，它是與d4T相似的胸苷結構類似物。體外研究顯示，festinavir能抑制宿主DNA合成，而不影響線粒體功能，具有較高的安全性。多數攜帶M41L、D67N和K103N耐藥突變（無論是否有M184V突變）的病毒對festinavir的敏感性降低，但攜帶Q151M和K56R突變的多重耐藥病毒對 festinavir則是輕度超敏。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，已接受過ART治療的HIV-1感染者接受festinavir 100～600 mg單藥治療10 d，病毒載量降低的中位數顯著高于安慰劑組。Ⅱ期臨床劑量探索研究正在進行中，將比較 festinavir+3TC+EFV和TDF+3TC+EFV兩組治療48周的有效性和安全性。

2.2 非核苷類逆轉錄酶抑制劑

NNRTIs直接與逆轉錄酶活性位點結合，降低酶活性，從而抑制病毒復制。奈韋拉平（NVP）、地拉韋啶（DEL）和EFV是FDA批準的第1代NNRTIs，依曲韋林（ETR）和RPV是第2代NNRTIs。NNRTIs具有很強的抗病毒活性，但其臨床應用受到不良反應、藥物相互作用和耐藥屏障較低的限制。NNRTIs通過CYP450代謝，主要不良反應包括中樞神經系統（CNS）癥狀、肝毒性、皮疹、抑郁、失眠、躁狂等精神障礙等。NNRTIs的耐藥屏障較低，容易產生交叉耐藥，是目前耐藥率最高的一類抗HIV藥物。盡管存在以上缺陷，NNRTIs仍然是WHO推薦的初始治療藥物，與2種NRTIs組成聯合抗病毒治療方案。2011年FDA批準的RPV具有較高的抗病毒活性，半衰期更長，不良反應較輕，耐藥屏障相對較高，但限制應用于病毒載量低于1×105拷貝/mL的患者。一些預期在療效、安全性、耐藥屏障方面更好的NNRTIs先導化合物和試驗藥物也在開發之中。

2.2.1 DoravirineDOR是新一代NNRTI。臨床前體外試驗顯示，DOR具有很強的抗HIV-1活性和獨特的耐藥特征，與其他NNRTIs之間的交叉耐藥有限。DOR對常見的K103N、Y181C、G190A、E101K、E138K和K103N/Y181C耐藥突變病毒具有抗病毒活性，而使用DOR進行體外耐藥病毒培養，選擇出的耐藥突變為V106A、F227L和L234I，不同于其他 NNRTIs引起的突變。與其他NNRTIs相比，DOR具有每日服藥1次、不抑制或誘導CYP450酶、沒有顯著的食物影響等特征。

Ⅱ期臨床試驗結果表明，DOR+FTC/TDF與EFV+FTC/TDF的臨床療效相似。在第 1部分劑量篩選階段，患者被隨機給予 25、50、100或200 mg DOR或600 mg EFV治療。在第 24周時，所有接受 DOR的患者都將劑量調整為100 mg。治療48周，DOR組77.8%（84/108）患者HIV-1 RNA＜40 拷貝/mL，而EFV組為78.7%（85/108）。2017年法國巴黎 HIV科學國際大會（IAS 2017）報告了在初治 HIV-1感染者中開展的Ⅲ期臨床試驗 DRIVEAHEAD的結果，相較于EFV/FTC/TDF固定劑量復方，每日 1次的DOR/3TC/TDF的固定劑量復方片劑達到了主要的非劣性療效終點。治療48周，DOR/3TC/TDF組有84.3%（307/364）的受試者 HIV-1 RNA＜50拷貝/mL，而EFV/FTC/TDF對照組這一比例為80.8%（294/364），相差 3.5%，95%CI（-2.0，9.0）。DOR組中樞神經系統不良反應眩暈、睡眠障礙和感覺異常的發生率均顯著低于EFV組，具有統計學意義（P＜0.001，P＜0.001和P=0.033）。

2.2.2 Rilpivirine-LARPV是已上市的第2代NNRTI，具有相對良好的安全性和高耐藥屏障。RPV每日1次給藥的口服制劑已經使用數年。近年來，研究人員正在開發RPV長效注射制劑（RVP-LA），其為晶體納米混懸劑。RPV-LA肌肉注射給藥后6～8 d內達到血藥濃度峰值，消除半衰期為44～61 d，18個月后仍然能在血漿和女性生殖液中檢測到藥物，但低于有效治療濃度。RPV整體暴露量與性別和體重指數（BMI）有關，女性的峰值血漿濃度比男性低大約30%，并且BMI每增加1 kg·m-2，峰值血漿濃度大約下降2.3%，BMI高于25 kg·m-2的女性可能出現低峰值濃度的風險。研究者未觀察到性別或BMI對于服藥28 d后藥物血漿濃度的影響。

2.3 蛋白酶抑制劑

PIs通過抑制蛋白酶的水解活性，阻止病毒前蛋白的裂解和形成成熟的感染性病毒粒子。迄今為止，FDA批準了 10個 PIs。第 2代 PIs LPV、ATV和 DRV與藥代增效劑RTV聯合使用，均顯示較好的臨床療效。PIs具有較強的抗病毒活性和較高的耐藥屏障，但存在特異性不良反應，包括血脂異常、胰島素抵抗、高血糖、脂肪代謝障礙。此外，PIs主要經P450酶代謝，是CYP3A4的抑制劑，藥物相互作用較為常見，還可能增加HIV陽性的血友病患者的出血風險。因此，隨著長期用藥帶來越來越多的交叉耐藥、顯著的藥物相互作用和不良反應，也需要開發新的PIs以滿足臨床需求。

2.3.1 TMC310911TMC310911是新一代的PI。體外試驗顯示，TMC-310911對多種HIV-1臨床分離株及耐藥株具有抗病毒活性。與DRV或LPV相比，TMC310911可以減少耐藥毒株的產生，降低病毒突變的發生率，表明TMC310911比現有其他PIs具有更高的耐藥屏障。臨床 Ⅰ～Ⅱa期試驗結果顯示，TMC310911的安全性和耐受性良好。除了胃腸道不良反應外，接受TMC310911治療的健康受試者中未見嚴重并發癥。TMC310911具有線性藥動學特征，且與RTV聯用可提高其生物利用度。Ⅱa期臨床試驗顯示，TMC310911與RTV聯用在初治HIV-1感染者中顯示出強效的抗病毒活性，治療2周后血漿HIV-1 RNA降低超過1.5 log10拷貝/mL，且在所有治療劑量下安全性良好?；冖騛期試驗數據，目前研究者正在開展進一步的臨床研究（NCT00838162）。

2.3.2 Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir AlafenamideDRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC200 mg/TAF 10 mg是一個以PI為核心的復方單一片劑，每日1次口服給藥，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗和生物等效性研究。如果被批準，這將是第1個包含PI的STR。在一項多中心、隨機、雙盲、陽性對照的Ⅱ期臨床試驗中，研究人員比較了每日1次DRV 800 mg/COBI 150 mg/FTC 200 mg/TAF 300 mg（基于 TAF方案）與DRV 800 mg+COBI 150 mg+FTC 200 mg/TDF 300 mg（基于TDF方案）在 153例初始治療且腎小球濾過率（eGFR）不低于70 mL·min-1的 HIV-1成年感染者中的有效性和安全性。試驗達到非劣效臨床終點，在48周時，基于TAF方案的病毒學抑制率是76.7%，而基于TDF方案的病毒學抑制率是84.0%。在48周時，TAF和TDF組分別各有36例受試者病毒學治療失敗，但沒有產生耐藥。在第48周，TAF組顯示了更好的腎臟和骨骼安全性。TAF組和TDF組血清肌酐（SCr）的平均變化分別為 0.6與 0.9 mg·L-1（P=0.053），髖骨密度（BMD）的變化百分比為-0.84%和-3.82%（P＜0.001），脊柱骨密度（BMD）的變化百分比為-1.57%和-3.62%（P=0.003）。與目前首選初治藥物DRV/r相比，該新配方STR可以減少藥物負擔，改善腎臟和骨骼的安全性。

2.4 整合酶抑制劑

INSTIs又稱整合酶鏈轉移反應抑制劑，通過競爭性結合整合酶的活化位點，抑制病毒 cDNA整合入宿主基因組的鏈轉移環節，從而阻斷HIV病毒復制。FDA相繼批準了3個INSTIs——RAL、EVG和DTG，分別于2007、2012和2013年上市。INSTIs抗病毒療效顯著，可以快速降低HIV RNA，且一般都有很好的耐受性，已成為發達國家一線治療方案的首選藥物。其中EVG 與增效劑 COBI聯合使用可增強抗病毒療效。第1代INSTIs的RAL和EVG耐藥屏障較低，1～2個突變即降低了病毒對RAL和EVG的敏感性，且RAL與EVG存在較高的交叉耐藥性。第2代 INSTIs的DTG有較高的耐藥屏障，對約90%的RAL和EVG耐藥病毒仍然有效，自2013年上市以來得到廣泛應用，已被DHHS推薦為一線治療藥物。近年來，已出現DTG病毒學治療失敗的病例報道，發現的耐藥相關突變包括R263K、N155H和 S230R。整合酶是抗 HIV治療的已被驗證靶點之一，多個新的整合酶抑制劑處于臨床開發之中。

2.4.1 RaltegravirRAL是一種已上市的INSTI，每日2次給藥，是未接受過抗病毒治療的 HIV-1患者首選一線方案中的藥物。為了簡化基于RAL的用法，目前正在開發每日1次的給藥方案。QDMRK試驗中，研究者評估了每日1次的給藥策略，未能證明每日1次800 mg RAL不劣于已批準的每日2次400 mg RAL。目前，研究者正在評估比較 RAL 1200 mg（給予2片600 mg片劑）每日1次與標準治療每日2次給藥在初治患者中的療效。初步數據表明，與FTC 200 mg/TDF 300 mg聯用，每日1次RAL 1200 mg不劣于每日2次RAL 400 mg。RAL每日1次給藥方案可為HIV-1感染者提供另一種優選的一線治療選擇，減少藥物相互作用。

2.4.2 CabotegravirCAB是一種新的INSTI，結構上類似于DTG，在治療 HIV-1感染方面具有相似的耐藥性。CAB被制成每日服用的口服片劑以及基于其長半衰期的每月或每季度皮下或肌內給藥的長效納米懸浮劑。與EVG不同，CAB不需要增效劑，因此沒有 CYP3A4藥物相互作用，主要通過UGT1A1代謝。

LATTE-2是一項在初治 HIV-1感染者中開展的平行、開標記的Ⅱb期臨床研究。受試者先接受20周的誘導期治療，每日口服30 mg CAB+3TC/ABC（在誘導期最后 4周口服25 mg RPV）。治療20周后，獲得病毒學抑制（血清HIV-1 RNA＜50 拷貝/mL）的患者進入維持期治療，按照2∶2∶1隨機分為3組，分別是間隔4周肌注400 mg CAB和600 mg RPV（4周組）、間隔8周肌注600 mg CAB和900 mg RPV（8周組）或持續保持口服方案30 mg CAB+ABC/3TC（口服組）。研究結果顯示，309例患者中的286例在誘導期獲得病毒學抑制，4周組、8周組和口服組分別有94%（108/115）、95%（109/115）和 91%（51/56）的患者維持病毒學抑制。治療 96周時，4周組、8周組和口服組分別有 87%（100/115）、94%（108/115）和84%（47/56）的患者維持病毒學抑制。僅有8周組2例和口服組1例受試者發生病毒學治療失敗。共 230例受試者接受4360次注射，輕度和中度注射位點反應發生率分別為84%和15%，僅有2例因注射反應而終止試驗，注射點疼痛經常出現。維持期肌肉注射兩組共發生嚴重不良事件22例（10%），口服治療組發生 7例（13%），但均與藥物無關。

上述試驗結果表明，CAB和RPV這2個長效制劑聯合，間隔4周或 8周用藥，維持治療已獲得病毒學抑制的 HIV-1感染者的療效明顯，而且依從性和耐受性良好。ViiV和楊森公司合作，已啟動 2項Ⅲ期臨床研究FLAIR和ATLAS，將分別評價每月 1次的雙藥注射方案在初治和已接受ART治療的HIV-1感染者中的有效性和安全性。

2.4.3 BictegravirBIC是一種新的第2代INSTI，每日使用1次，且無需藥代增效劑COBI。BIC在健康人群中耐受性良好，可抑制腎小管轉運蛋白，降低肌酐水平，不損傷腎功能。與其他整合酶抑制劑相比，BIC具有更高的耐藥屏障和更少的藥物相互作用。

2017年在波士頓的逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，研究者公布了正在開展的一項Ⅱ期臨床試驗結果，在用于初治的 HIV-1感染者的一線方案中，BIC方案與DTG方案的療效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前吉利德公司正在進行BIC/FTC/TAF單一片劑的Ⅲ期臨床開發，開展了4個Ⅲ期臨床研究，用于初治以及獲得病毒學抑制后更換治療方案的成年感染者。結果顯示，在全部4個試驗中，BIC/FTC/TAF方案均達到了非劣效性的主要臨床終點，BIC/FTC/TAF具有良好的耐受性，無受試者因腎臟不良事件停藥。吉利德公司于 2017年6月向美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交了BIC/FTC/TAF治療 HIV-1成年感染者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA）。

2.5 融合抑制劑

融合抑制劑（EIs）是一大類新的抗逆轉錄病毒藥物，作用于病毒生命周期最早期的關鍵環節，干擾HIV與宿主細胞的黏附或融合，阻斷HIV進入細胞。HIV病毒粒子進入靶細胞經歷了病毒黏附到細胞表面、與CD4受體及輔助受體結合、gp41蛋白介導的病毒-細胞膜融合3個步驟。根據作用步驟的不同，EIs又可以分為AIs、輔助受體結合抑制劑（CCR5或CXCR4拮抗劑）和融合抑制劑（FIs）。EIs是近年來主要研究方向之一，目前有多個全新作用機制EIs正處于臨床研究階段。

恩夫韋肽（T20）是 FDA最早批準的融合抑制劑，也是目前唯一批準上市的融合抑制劑，通過抑制HIV病毒包膜與細胞膜的融合而阻斷病毒進入宿主細胞。因其獨特的作用機制，T20對其他抗逆轉錄病毒藥物的耐藥病毒有效，臨床上對多重耐藥患者療效顯著。T20是唯一的非口服藥物，給藥方式為皮下注射給藥。但由于需每天 2次皮下注射，絕大部分患者出現不同程度的注射位點反應，以及超敏反應和肺炎發生率增加，T20臨床使用受到了一定的限制，常用于多重耐藥感染者的治療。

ABT是一種新的第2代融合抑制劑，其作用靶點為gp41上一個新的保守區域，與 T20的作用區域不同。ABT是由34個氨基酸組成的化學合成多肽，其多肽序列衍生自HIV-1 gp41的 N-末端序列，第 13位賴氨酸側鏈含有3-馬來酰亞胺基丙酸（MPA），修飾后該多肽在血液里能夠迅速與白蛋白發生1∶1特異結合，形成穩定共軛體，延長其體內半衰期。體外試驗顯示，ABT對各種病毒亞型及耐藥病毒株均有較強的抗病毒活性，且與現有抗HIV藥物（包括T20在內）均無交叉耐藥性。ABT與AZT和沙奎那韋（SQV）具有協同作用，與 EFV和T20表現為相加作用。ABT具有較高的耐藥屏障。

Ⅰ期臨床試驗顯示，ABT在HIV-1感染者中顯示出良好的耐受性和安全性，以及明確的劑量相關的抗病毒活性，半衰期11～12 d，單次給藥可以抑制病毒6～10 d。Ⅱ期臨床試驗顯示，ABT（160或320 mg每周1次靜脈給藥）和 LPV/r兩藥組合在初治 HIV-1感染者的安全性良好，具有確定的抗病毒療效，在治療第7周，160和320 mg ABT劑量組 HIV-1 RNA分別較基線下降了 1.9 log10拷貝/mL（1.3～2.3）和2.2 log10（1.6～2.7）拷貝/mL。Ⅲ期臨床試驗 TALENT是一項為期48周的隨機、開標記、非劣效性試驗，在一線ART治療失敗的HIV-1感染者中開展。受試者按1∶1比例分別接受 ABT（每周 1次靜脈給藥）和LPV/r兩藥組合，或者WHO推薦的二線三藥組合（LPV/r+TDF或AZT+3TC）治療。中期分析顯示，治療48周，試驗組和對照組主要療效指標——HIV-1 RNA＜50拷貝/mL的受試者百分率分別為 80.4%和66.0%，組間差值的雙側95%CI 為-3.0%～31.9%，試驗組不劣于對照組，其他3個次要療效指標均達到方案預設終點。不良事件發生率無組間差異，未發生藥物相關的嚴重不良事件，ABT每周 1次靜脈給藥，未觀察到注射位點反應?；冖?期臨床的有效性和安全性結果，前沿生物已向CFDA遞交了新藥注冊申請。

2.6 CCR5受體拮抗劑

馬拉維諾（maraviroc，MVC）是目前FDA唯一批準的CCR5受體拮抗劑，通過抑制CCR5輔助受體與病毒包膜蛋白gp120的結合而阻斷病毒進入宿主細胞。在臨床使用中已報道的不良反應有肝毒性、上呼吸道感染、發熱和體位性低血壓。由于需要的輔助受體不同，HIV-1病毒又分為CCR5嗜性和CXCR4嗜性，且在感染過程中存在病毒嗜性的轉化，MVC對CXCR4嗜性病毒無效。MVC在使用前或治療失敗后需要做病毒嗜性檢測，這限制了其臨床使用，尤其在低、中等收入國家。

Cenicriviroc是一種在研的CCR5受體拮抗劑。雖然 cenicriviroc與MVC一樣都需要在治療前進行病毒嗜性檢測，但不同的是，cenicriviroc可以同時拮抗CCR5和CCR2受體。在一項雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究中，感染 CCR5嗜性病毒并已接受過ART治療的HIV-1感染者，接受cenicriviroc單藥治療10 d后，顯示了良好的安全性和有效性。

另一項Ⅱb期臨床試驗中，研究者評價了 cenicriviroc 100 mg或200 mg+FTC/TDF和EFV+FTC/TDF在初治HIV-1感染者中的有效性和安全性。試驗結果顯示，在143例受試者中，治療48周時，cenicriviroc 100 mg組、200 mg組和EFV組分別有68%、64%和50%受試者達到病毒學抑制（P＞0.05，與EFV組比較）。5例接受 cenicriviroc治療的受試者產生耐藥，而EFV組沒有耐藥發生。與EFV相比，cenicriviroc組與治療相關的2級不良反應（P=0.002）和導致終止治療的不良反應（P＜0.001）發生率較少。基于以上數據，研究者將選擇cenicriviroc 200 mg進行Ⅲ期臨床研究。

2.7 黏附抑制劑

Fostemsavir（BMS-663068）是一種新型進入抑制劑，作用于病毒進入細胞的起始階段的黏附環節，具有該作用機制的藥物也被稱為黏附抑制劑（AIs）。迄今尚無AIs批準上市。Fostemsavir是 temsavir的一種前體藥物，temsavir通過與HIV-1 gp120直接結合，阻斷病毒的初始附著，防止其進入宿主CD4細胞。由于其獨特的作用機制，fostemsavir可能為耐藥患者提供更多的選擇。

在一項隨機對照的Ⅱb期臨床試驗中，251例已接受過ART治療的受試者按照 1∶1∶1∶1∶1的比例隨機分為5組，fostemsavir 4個劑量組（400 mg和 800 mg，每日 2次；600 mg和1200 mg，每日1次）和對照組（每日 1次 300 mg/100 mg ATV/r），均與每日 2次 400 mg RAL+每日 1次 300 mg TDF聯用。試驗結果顯示，治療48周時，fostemsavir各組與 ATV/r組療效相似，fostemsavir組HIV-1 RNA＜50拷貝/mL的受試者百分率為61%～77%，ATV/r組為 71%。在治療的劑量范圍內，fostemsavir耐受性和安全性良好，未見因藥物相關的不良反應而導致的停藥。

一項針對多重耐藥人群的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。受試者為已接受過 ART治療的 HIV-1感染者，且至少對3類藥物產生耐藥、不耐受和/或有禁忌證。根據受試者能夠獲得的可耐受且仍然保持病毒學敏感的藥物的數量，將受試者分配到隨機或非隨機的隊列，有1或2個活性藥物可供選擇的患者被分配到隨機隊列，沒有任何活性藥物可以選擇的受試者被分配到非隨機隊列。隨機化隊列中的患者在現有ART治療方案的基礎上，每日2次口服安慰劑或600 mg fostemsavir，從第 9天開始，全部受試者每日2次口服600 mg fostemsavir加上優化背景方案（OBR）。非隨機隊列患者將在第1天開始接受每日2次口服600 mg fostemsavir+OBR。全部患者接受 48周療程治療，預計在2018年獲得試驗結果。

2.8 廣譜中和抗體

HIV的高頻變異和強大的免疫逃逸能力，導致機體不能產生有效的免疫應答，大量的疫苗研究因此失敗。bNAbs是指一類能夠中和多種病毒亞型的抗體，約20%的HIV-1長期感染者在 2～3年后能產生抗HIV-1的bNAbs。但是，經自然途徑或者傳統的人工免疫均無法有效地誘導 HIV-1感染者產生bNAbs，研究者開始嘗試用分離到的bNAbs進行被動免疫治療。近年來，隨著 B細胞培養和單克隆抗體技術的突破和改進，從HIV感染者記憶型B細胞中分離并構建的新一代bNAbs的成功概率和數量大大提高，已獲得100多種bNAbs。體外試驗顯示，bNAbs可以阻斷病毒在細胞間的傳播，動物試驗也證實bNAbs給藥后的被動免疫可以抑制病毒感染，延遲或阻止血漿病毒反彈。在多個臨床試驗中bNAbs也顯示出明確的保護效果。bNAbs不但能中和游離的病毒顆粒而發揮抗病毒作用，還可以有效地刺激機體免疫系統，促進感染者的體液免疫應答，加速清除被病毒感染的細胞。除此之外，研究者還在積極嘗試，利用廣譜中和抗體進一步探索無藥緩解（drug-free remission）或功能性治愈（functional cure）。發現并開發有效的 bNAbs成為近年來抗HIV研究的重要方向和熱點。

就抗病毒作用機制來說，廣譜中和抗體也是 HIV進入抑制劑，作用于病毒進入細胞起始階段。根據識別和作用位點的不同，抗 HIV-1的bNAbs主要分為以下幾類：1）針對病毒 gp120的 CD4結合位點（CD4bs），例如VRC01、3BNC117和 10-1074等；2）針對病毒 V1V2位點，例如PG9和PG16等；3）針對病毒保守的 V3位點，例如PGT121和 PGT128等；4）針對病毒gp41的MPER區，例如4E10和10E8等；5）針對病毒gp120上結合趨化因子受體的位點（CD4iAb），例如17b和E51等。

3BNC117是目前臨床開發進度最快的bNAb之一。3BNC117是一種 lgGlκ同型的重組全人單克隆抗體（mAb），可與 HIV-1包膜蛋白gp120的CD4結合位點發生特異性結合。體外試驗顯示，3BNC117對HIV-1具有廣譜高效的中和活性，能夠中和 237株 HIV-1病毒中的 195株，包括6個不同的亞型，平均IC50為0.08 mg·L-1。在Ⅰ期臨床試驗中，12例健康受試者和17例HIV-1感染者分別接受1、3、10、30 mg·kg-13BNC117單次靜脈滴注。3BNC117各劑量組均顯示了良好的安全性和耐受性。3BNC117在HIV-1感染者體內的半衰期為9.9 d，在健康受試者體內的半衰期為17.5 d。30 mg·kg-13BNC117單次給藥，病毒載量平均下降 1.48 log10拷貝/mL（0.8～2.5），并維持較低水平28 d。3BNC117介導的免疫治療可以增強宿主的體液免疫反應，幾乎所有接受 3BNC117靜脈滴注的受試者對異源病毒的中和活性都得到了顯著改善。研究顯示，3BNC117不僅清除游離的病毒，阻止新的感染，還可以加速清除被感染的細胞。3BNC117靶向感染病毒的CD4細胞，并通過Fcγ受體參與的機制來發揮免疫清除作用。

在一項Ⅱ期臨床試驗中，已獲得病毒學抑制的 HIV-1感染者接受每3周1次、共2次，或者每2周1次、共4次的30 mg·kg-13BNC117靜脈滴注，同時停止口服藥物治療。結果顯示，每3周1次共2次滴注后病毒反彈時間延遲5～9周，平均6.7周，每2周1次共4次滴注后病毒反彈最長延遲19周，平均9.9周。而歷史數據顯示，停用口服藥物后，病毒平均反彈時間為 2.6周（P＜0.00001）。上述研究顯示，3BNC117可以抑制病毒復制，延遲病毒反彈，誘導人體免疫應答。

2.9 其他治療性單克隆抗體

2.9.1 IbalizumabIbalizumab是一種人源化單克隆抗體，其作用機制為通過結合 CD4受體的細胞外結構域Ⅱ，引起后者構象變化，阻止病毒融合及進入CD4細胞。體外試驗顯示，ibalizumab的 IC50為 0.03 mg·L-1，能夠中和92%的HIV-1病毒。早期臨床試驗結果表明，在給藥后14 d，接受單劑量靜脈注射 10 mg·kg-1ibalizumab的受試者，HIV-1 RNA水平降低1.33 log10拷貝/mL。

目前，研究者開展了Ⅲ期臨床試驗，在已接受抗病毒治療的多重耐藥 HIV-1成年感染者中評價ibalizumab的安全性和有效性。入組受試者在第0～6 d繼續接受當前失敗的ART方案治療，并在第7天隨機接受安慰劑或單次靜脈注射ibalizumab 2000 mg。從第14天開始，全部受試者給予優化背景方案（OBR）。從第21天開始，患者每2周接受1次靜脈注射（ibalizumab 800 mg），直至第23周。主要療效終點是ibalizumab治療開始后7天（研究的第14天）HIV-1 RNA下降不低于0.5 log10拷貝/mL的受試者比例。研究結果顯示：治療第14 d試驗組和對照組病毒載量下降不低于0.5 log10拷貝/mL的受試者比例分別為 83%和 3%（P＜0.0001），試驗組病毒載量平均降低 1.1 log10拷貝/mL（P＜0.0001）。給藥 24周后，與基線相比，病毒載量平均下降1.6 log10拷貝/mL；分別有55%和48%的患者病毒載量下降大于1 log10和2 log10拷貝/mL；43%的患者病毒載量達到檢測限以下，50%的患者病毒載量低于200拷貝/mL。藥物安全性良好，共9例患者報告了17例嚴重不良反應（SAE），其中僅1例與藥物相關的停藥，9例與藥物無關的停藥，4例死亡，3例撤回知情同意，2例失訪；無受試者產生抗藥抗體。目前TaiMed Biologics（中裕新藥）已向FDA提交了ibalizumab的生物制品許可申請（BLA），FDA已受理并授予其優先審評資格。

2.9.2 Pro140Pro140是一種人源化單克隆抗體，靶向宿主細胞第二受體CCR5，阻止病毒進入細胞。體外實驗顯示，Pro140與小分子CCR5拮抗劑有協同作用和有限的交叉耐藥性。在短期單一療法研究中，研究人員評價了Pro140靜脈和皮下注射對CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者的活性。與安慰劑相比，Pro140的2種劑型均具有良好的耐受性，并且表現出強效、延長的和劑量依賴性的抗病毒活性。

在Ⅰ期研究中，受試者接受0.5、2和5 mg·kg-1Pro140單次靜脈注射，抗病毒活性呈劑量依賴性增加，在5 mg·kg-1劑量下HIV-1 RNA平均降低1.83 log10拷貝/mL。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行的Ⅱ期臨床研究共入組31例CCR5病毒嗜性的HIV-1感染者，以1∶1∶1隨機分配至5、10 mg·kg-1Pro140組和安慰劑組，單次給藥靜脈注射，隨訪至治療后58 d，觀察抗病毒活性、耐受性和藥動學。研究結果顯示，與基線相比，5 mg·kg-1和 10 mg·kg-1組 HIV-1 RNA平均降低1.8 log10拷貝/mL（與安慰劑組相比，P＜0.0001）。Pro140 2個劑量組的病毒載量在給藥 12 d后達到最低點，且29 d仍保持低水平，與安慰劑組差異顯著（P＜0.01）。Pro140體外受體嗜性和病毒敏感性分析顯示，接受Pro140治療的全部受試者均維持 CCR5受體嗜性，除了10 mg·kg-1組中的1例受試者在第15天觀察到雙重/混合病毒。所有病例的最大抑制率在治療前后無變化（治療前≥98%，治療后≥99%）。Pro140不抑制 CXCR4介導的雙重/混合病毒進入 U87-CD4-CXCR4細胞。Pro140安全性良好，未報告SAE或劑量限制性毒性，不良反應（AE）發生率沒有明顯的劑量相關性。

2.10 成熟抑制劑

HIV成熟過程的重要一步是處理gag蛋白。HIV蛋白酶將gag蛋白切割成小塊，產生結構性蛋白質，裝配成具有傳染性的成熟病毒粒子。MIs通過結合gag蛋白，干擾p24/p1切割位點，使HIV蛋白酶不能切割和處理gag蛋白，導致無法形成成熟的病毒粒子。MIs是一類很有潛力的新型分子，是具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒藥物。

GSK3532795（BMS-955176）是一種在研的口服第2代MIs，能在對現有藥物耐藥的 HIV-1感染者中起到關鍵作用。GSK3532795對NRTIs、NNRTIs、PIs和 INSTIs耐藥病毒具有活性，但 A364V突變與其高水平耐藥相關。GSK3532795單藥治療10 d，病毒載量下降最大可達到1.7 log10拷貝/mL。AI468038是一項隨機雙盲Ⅱb期臨床試驗，206例初治 HIV-1感染者按 1∶1∶1∶1比例接受每日 1次 GSK3532795（60、120、180 mg）或EFV 600 mg每日1次給藥，并聯合TDF/FTC治療。24周分析數據顯示，GSK3532795和EFV與TDF/FTC聯合具有相似的療效，GSK3532795組和EFV組分別有76%～82.7%和 77.4%的受試者獲得病毒學抑制（HIV-1 RNA＜40拷貝/mL）。GSK3532795組和EFV組分別有2%～8%和17%的受試者因不良反應停藥，SAE發生率分別為2%～4%和9%。然而，GSK3532795組的胃腸道不良反應（主要是腹瀉和腹痛）發生率為 52%～72.5%，明顯高于EFV組的發生率24.5%。GSK3532795組的 NRTI耐藥發生率為 6.5%，而EFV組未發現NRTIs/NNRTIs耐藥。研究者將在今后的臨床研究中進一步觀察。

3 結語

30年來，全球艾滋病的預防和治療取得了巨大的成功。UNAIDS提出在2020年實現“90%的艾滋病毒感染者被診斷、90%的被診斷者接受治療以及 90%的被治療者獲得病毒學抑制”的“90-90-90”目標，并力爭在2030年終結艾滋病流行的愿景。要實現這一偉大目標，仍然有漫長的路要走。目前已上市的抗HIV藥物還不能滿足抗病毒治療的需要，尤其是國內可供選擇的抗病毒藥種類有限，多重耐藥患者可能存在無藥可用的困境，艾滋病的預防和治療仍存在重大的臨床需求。由于沒有有效的疫苗和根除HIV病毒的方法，長期的抗逆轉錄病毒治療仍然要面對藥物的毒副作用、耐藥病毒的產生和傳播、患者依從性差、每日口服藥物的不便利性等嚴峻挑戰。藥物研發的創新和進步對根除艾滋病至關重要，人類一直在積極探索新的治療方法，尋找新的艾滋病藥物靶點及針對該靶點的新藥，特別是具有全新作用機制的藥物。研發出高效、低毒、耐藥屏障高、方便使用、依從性良好的抗HIV藥物是科學家們始終追求的目標。我們認為，以新復方單片制劑、長效注射藥物、新作用機制藥物、廣譜中和抗體為代表的免疫治療、無藥緩解和功能性治愈將是未來抗艾滋病藥物研發的熱點和重點，也會在不久的將來取得重大突破。

致謝：艾博韋泰項目得到“十二五”國家科技重大專項（重大新藥創制）（No. 2013ZX09101-001）、“十三五”國家科技重大專項（重大新藥創制）（No. 2017ZX09201007）和江蘇省科技成果轉化專項（No.BA2015057）資助。感謝艾博韋泰Ⅲ期臨床試驗TALENT的主研吳昊教授和全體研究人員，感謝前沿生物藥業徐奕和金潔為本文查閱資料和校對文稿。