秉承523精神傾力打造我國青蒿抗瘧科技高地
——廣州中醫(yī)藥大學抗瘧團隊成長之路

李燕君 劉霽堂

（廣州中醫(yī)藥大學馬克思主義學院，廣東 廣州 510006）

20世紀60年代中期，越南戰(zhàn)場惡性瘧疾橫行，非戰(zhàn)斗減員銳增，越南政府向我國緊急求助抗瘧藥物。1967年5月23日，周恩來總理召集解放軍總后勤部、國家科委、衛(wèi)生部、化工部、國防科委和科學院領導會議，成立全國瘧疾防治藥物研究領導小組，組建研究機構，制定研發(fā)計劃，一個新的戰(zhàn)備項目523項目由此產生。1971年10月，屠呦呦團隊發(fā)現青蒿素，并隨之進行臨床試驗，結構測定，劑型、工藝改進，取得滿意效果，于1978年底通過鑒定，523項目宣告完成。原523領導小組負責人陳海峰回味523項目過程，概括“523”精神[2]：戰(zhàn)備精神，奉獻精神，合作精神。參與523項目的科學家正是靠這種精神戰(zhàn)勝困難，研制出青蒿素藥物，完成戰(zhàn)備任務。以李國橋教授為首的廣州中醫(yī)藥大學抗瘧團隊源于523項目，受“523”精神激勵，一直把消滅瘧疾作為團隊使命，把創(chuàng)新和推廣523項目成果青蒿藥物作為工作方向。幾十年來，該團隊不忘初衷，與時俱進，已成為我國青蒿抗瘧隊伍的杰出代表，占據我國青蒿科技抗瘧高地。

1 523項目實施中的廣州中醫(yī)學院523小組 (1967—1978)：現場救治、臨床驗證、立下奇功

廣州中醫(yī)學院成立于1956年，是新中國首批建立的四所中醫(yī)高等院校之一。成立之初，學校就十分關注海南地區(qū)的瘧疾防治工作，每到瘧期，學校必派教師親臨現場。李國橋教授于該校畢業(yè)留校后即加入該隊伍。1967年7月，523項目下達后，在瘧疾臨床救治方面稍有成就的李國橋受命組織廣州中醫(yī)學院523小組。起初，李國橋專注于針灸臨床治療瘧疾的研究。他在海南瘧區(qū)親身體驗效果不佳后，放棄針灸治瘧方，轉向兇險型瘧疾的臨床藥物試驗研究。1974年11月，正在云南耿馬縣抗瘧的李國橋接到任務，臨床試驗云南省藥物所新提取抗瘧藥物——黃蒿素。李國橋小組接受任務，決計盡快做出黃蒿素治療惡性瘧疾的效果評價報告。從11月到第2年1月，該小組克服重重困難，先后收治18例瘧疾病人，其中惡性瘧14例（包括3例兇險性瘧疾），間日瘧4例，獲得良好效果，其中對一位腦型兇型瘧昏迷性孕婦進行鼻飼用藥的成功意義重大。通過與當時的抗瘧名藥氯喹的對照，他們首次得出黃蒿素治療惡性瘧疾，搶救兇險型瘧疾具有速效、近期高效、副作用低、無抗藥性，但短期復發(fā)率高的評價[2]。李國橋把這次試驗結果寫成《黃蒿素治療瘧疾18例小結》，于1975年2月底提交全國523小組負責人會議，會議一致認為“這是一個很有希望的新藥，應作重點項目，下大決心，組織更多單位，開展深入研究。[3]”由此，不夠明確的青蒿素藥效評價有了肯定答案，青蒿素藥物的開發(fā)前景得以明朗化。

經過3年奮戰(zhàn)，青蒿素藥物研發(fā)取得決定性勝利。1978年11月，全國523辦公室召開青蒿素成果鑒定會，廣州中醫(yī)學院李國橋小組做的“青蒿素制劑治療腦型瘧”的報告受到鑒定會專家好評，李國橋所在廣州中醫(yī)學院被鑒定會確定為青蒿素6家發(fā)明單位之一。

2 科學春天到來，瘧疾研究室成立 （1978—1986）：臨床試驗、臨床理論探究、接受WHO指導

1978年3月，全國科學大會召開，鄧小平做了“樹雄心，立大志，向科學技術現代化進軍”的重要講話。同年5月，廣州中醫(yī)學院成立廣州中醫(yī)學院瘧疾研究室，揭示瘧疾發(fā)病機理，探討青蒿素類藥物的抗瘧機理及臨床用藥規(guī)律，驗證青蒿素類新藥藥效并給與評價，李國橋任主任。

青蒿素與當時的同類抗瘧藥相比有諸多優(yōu)勢，但是自身也存在穩(wěn)定性差、溶解度低、生物利用率不高、短期復燃率高的缺陷。早在1975年底青蒿素化學結構清楚后，全國523辦公室即瞄準了青蒿素衍生物研究，以彌補其不足。1978年5月，青蒿素第一個衍生物蒿甲醚誕生啦，全國523辦公室把蒿甲醚的首次臨床試驗任務交給廣州中醫(yī)學院瘧疾研究室。李國橋教授帶領研究室人員前往海南東方縣瘧區(qū)進行臨床試驗，對收治的17例病人試驗，療效優(yōu)于青蒿素。1978年到1980年，李國橋在全國各瘧區(qū)積極推廣蒿甲醚，各地臨床報告進一步證實蒿甲醚的明顯優(yōu)勢[1]：蒿甲醚具有高效、速效、毒性低、便于使用優(yōu)點，在制劑與療效上有獨到之處。1981年1月，蒿甲醚通過全國523小組組織的鑒定會。

1979年，瑞士羅氏藥廠駐遠東醫(yī)藥研究基金負責人基斯·阿諾德博士，邀請李國橋團隊做美國最新抗瘧藥甲氟喹的臨床試驗。李國橋精心組織，用青蒿素作它的對照藥進行試驗，結果證明青蒿素高效、速效、低毒，明顯優(yōu)于甲氟喹。李國橋與阿諾德合作論文《甲氟喹與青蒿素的抗瘧作用》發(fā)表在《柳葉刀》上，引起全球轟動。1981年，李國橋大膽挑戰(zhàn)“惡性瘧原蟲每個分裂繁殖周期造成一次發(fā)熱”的傳統(tǒng)觀點，提出“惡性瘧原蟲每個分裂繁殖周期可能存在兩次發(fā)熱”理論。為了驗證該觀點，他親身試驗，以無可反駁的數據證明了他的觀點，被寫入《瘧疾學》教科書。從1984年到1988年，他帶領他的團隊以3天、5天和7天不同療程作比較，通過對上千病歷分析，提出7天療程可把青蒿素治愈率提高至95%的結論，為青蒿素類藥治療惡性瘧提供了療程標準。從80年代初開始，他的團隊對23例孕婦使用青蒿素類藥后出生嬰兒的發(fā)育情況進行多年追蹤觀察，未發(fā)現有畸形及智力異常，進而于1989年提出：青蒿素類藥是治療中、晚期孕婦惡性瘧的首選藥，得到同行認可。

隨著我國青蒿素及其衍生物研究信息的發(fā)布，80年代初，WHO開始關注我國青蒿素研究。1981年10月，WHO瘧疾化療科學工作組在北京召開青蒿素及其衍生物學術討論會，會議通過《青蒿素及其衍生物發(fā)展規(guī)劃》，提出WHO與中國合作計劃。1982年3月國務院撤銷全國523小組，成立全國青蒿素及其衍生物研究指導委員會。李國橋教授作為全國青蒿指導委員會成員十分重視與WHO的合作，他帶領廣州中醫(yī)學院瘧疾研究室成員承擔青蒿素及其衍生物的I期臨床試驗研究。為了與國際接軌，他們首次按照WHO提供的青蒿素栓劑、青蒿琥酯、蒿甲醚Ⅰ期臨床試驗設計方案，除對患者試驗外，首次對健康成人志愿者進行耐受性和藥動力學的雙盲試驗。數據顯示[5]：1982年到1984年，承擔青蒿素栓劑治療惡性瘧臨床試驗，志愿者18人，患者416人；1985年到1986年，承擔青蒿琥酯靜脈注射惡性瘧臨床試驗，志愿者26人，患者376人；1986年到1987年，承擔蒿甲醚油注射液惡性瘧臨床試驗志愿者32人，患者308人。由于他們的工作，青蒿栓劑、蒿甲醚和青蒿琥酯三種新藥完成國家鑒定，并在國內注冊，廣州中醫(yī)學院成為三種新藥發(fā)明單位之一。

3 革新科研體制，創(chuàng)建熱帶醫(yī)學研究所 （1987—2003）建立研究基地、參與國際合作、開發(fā)青蒿復方新藥

受世界衛(wèi)生組織資助，李國橋教授于1984年前往國際上頗有名氣的泰國馬奇諾大學熱帶病醫(yī)學院進修?；貒?，他決心創(chuàng)建自己的熱帶醫(yī)學研究所。80年代中期，我國經濟發(fā)展水平低，科技體制改革還未開始，他自籌資金創(chuàng)辦廣州中醫(yī)藥大學熱帶醫(yī)學研究所。從研究所成立起，他即把建設研究基地，參與國際合作，自主研發(fā)抗瘧新藥作為宗旨。1989年，他籌集資金140萬元在海南重要瘧區(qū)三亞建立熱帶醫(yī)學研究基地。1991年，越南瘧疾大流行，惡性瘧抗藥性嚴重，瘧疾死亡率大增。受胡志明市國家醫(yī)院院長鄭金影邀請，李國橋團隊前往越南用中國研制的青蒿琥酯治療瘧疾，他們一邊夜以繼日地搶救病人，一邊又培訓越南醫(yī)務人員。2個月后，病人死亡率大大降低，贏得當地病人稱贊。在胡志明市推廣青蒿琥酯治療瘧疾成功后，越南中部省份醫(yī)院也接受了青蒿琥酯，兩年后青蒿琥酯治療方法覆蓋越南全部醫(yī)院。1994年，李國橋團隊決定在條件艱苦的越南瘧疾高發(fā)區(qū)同奈省建立研究基地，到1998年越南惡性瘧以及腦型瘧死亡率大幅度下降。同年，李國橋團隊又在柬埔寨建立基地。越南、柬埔寨等研究基地的工作成就主要表現在如下兩個方面：

（1）從病人的骨髓片觀察到青蒿素對早期配子體發(fā)育的影響，發(fā)明按蚊感染實驗方法，發(fā)現青蒿素作用機理。通過解剖按蚊實驗，他們初步證明青蒿素不僅對惡性瘧成熟配子體有較好抑殺作用，而且對骨髓中的Ⅰ～Ⅳ期早期配子體均有較快速殺滅作用；對剛進入外周血液而尚未具感染性的配子體，能阻止其成熟而防制其傳染性；對外周血液中成熟配子體有抑殺作用，用藥治療后7天和14天，其傳染性分別降低70%和100%。這些發(fā)現澄清了青蒿素抗藥機理，為有效控制瘧疾提供了思路。

（2）積極開發(fā)雙氫青蒿素及其復方，相繼推出雙氫青蒿素、CV8和Artekin等新藥。青蒿素及其衍生物盡管與同類抗瘧藥相比有優(yōu)越性，但療程長，病人難堅持，成本高。熱帶醫(yī)學研究所成立之初，李國橋即把開發(fā)短療程又廉價青蒿素復方作為目標。1990年，他們與中醫(yī)研究院中藥組合作重新對雙氫青蒿素的抗瘧藥理和安全性進行評價，通過他們的臨床試用研究，證明了它的良好抗瘧效果，獲得雙氫青蒿素新藥發(fā)明專利。1992年，他們用雙氫青蒿素與磷酸哌喹進行配伍，通過實驗室研究和臨床試驗多次反復，于1997年獲得成功，并在越南衛(wèi)生部注冊雙氫青蒿素與磷酸哌喹配伍的抗瘧復方——瘧疾片CV8。2000年初，WHO邀請李國橋出席泰國舉辦的討論抗藥性惡性瘧防治國際會議，請他專題報告CV8研制情況，并與李國橋簽訂了CV8技術保密協(xié)議。李國橋在WHO支持下繼續(xù)改進CV8配方以達到WHO要求，2001年第三代青蒿素新復方Artekin通過臨床試驗。新復方成本低、療效好、使用方便，2天用藥即可達95%的治愈率，而單一青蒿素類藥7天用藥治愈率才達90%。

4 校企合作，成立青蒿研究中心 （2004—），健全抗瘧藥研發(fā)生產推廣產業(yè)鏈、研究新復方、推廣新理念、讓青蒿藥物造福全球

1988年6月，國家青蒿素指導委員會撤銷。全國有關青蒿素類抗瘧藥研究、開發(fā)、生產和貿易相結合的鏈條中斷。李國橋教授把越南同奈省基地轉移到柬埔寨后，相繼開發(fā)出青蒿素復方第三、第四代產品，這些產品理念超前、療效優(yōu)越，有較大社會和經濟價值，急需推向市場。2004年，廣州中醫(yī)藥大學在熱帶病研究所基礎上成立廣州中醫(yī)藥大學青蒿研究中心，李國橋任中心主任，把研發(fā)青蒿新藥，形成產業(yè)優(yōu)勢，開拓世界市場，惠及全人類作為青蒿研究中心使命。中心成立之初，他們與廣東新南方公司合作成立了廣東新南方青蒿科技有限公司。李國橋團隊過去主要從事臨床研究和新藥試驗，很少接觸青蒿藥物生產和經營。但是，他確知把新藥形成產業(yè)、快速應用到臨床多么重要，也知道藥物種植、研發(fā)和生產的國際標準化多么關鍵。他們把中心科研人員與公司經營領域對接，全面參與公司青蒿種植、青蒿素提取、青蒿素復方研發(fā)和生產過程，推進青蒿GAP種植、青蒿類藥物GLP實驗、青蒿類藥物GMP生產，把公司進入廣州中醫(yī)藥大學科技產業(yè)園，使科學研究、產業(yè)開發(fā)、市場營銷和人才培養(yǎng)結合起來，讓更多的本科生、碩士生、博士生每年在這里得到鍛煉，從這里走向世界抗瘧領域。

2002年，李國橋團隊在WHO支持下獲得比爾·蓋茨全球瘧疾風險基金（MMV）項目350萬美元資助，他們按國際標準升級第三代復方Artekin，研制出第四代復方Artequick。經過在柬埔寨的3年試驗，證明該復方不僅療效快、治愈率高，副作用小，耐受性強，而且只需24小時內服藥2次，瘧疾治愈率即達98.12%，價格僅為同類藥的一半，社會和經濟價值大幅提高。Artequick獲得國家專利和國家藥監(jiān)局頒發(fā)的新藥證書，獲得2005年度國家科學技術進步二等獎。

青蒿復方是當今世界重要抗瘧藥之一，它不僅有較高的治愈率而且有殺死瘧原蟲，阻斷傳染源，最終消滅瘧疾之功效。長期以來，由于西方國家控制著世界抗瘧話語權，又加之我國缺乏有效的組織和推廣理念，這些優(yōu)異的抗瘧藥并未得到世界接納。青蒿研究中心成立以來，李國橋教授身體力行，以全新的理念在全球主要瘧區(qū)推廣新的青蒿復方Artequick，提出有?？汞憘鹘y(tǒng)的“快速滅源滅瘧法”。2004年到2006年，他在柬埔寨石居省采用該方法試點，17個瘧疾疫源村的平均兒童帶蟲率由滅源前的55.9%下降到1.9%，三年內該地區(qū)無一人死于瘧疾。受“快速滅源滅瘧法”成果鼓舞，他提出“青蒿使命，健康全球”的企業(yè)目標，于2007年帶領團隊轉移到瘧疾猖獗的非洲科摩羅。他們在該國3.6萬人口的莫埃利島啟動快速滅源除瘧法，4個月后該島發(fā)病人數下降95%，蚊蟲帶蟲率從3.1%下降至0%，該島無人死于瘧疾。從2007年到2014年，他們在科摩羅奮戰(zhàn)八年，摸索出一整套適應非洲當地青蒿素復方快速滅瘧模式，使這個瘧疾嚴重肆虐國家實現瘧疾零死亡。

2017年4月20日，中非復方青蒿素清除瘧疾研討會在肯尼亞首都內羅畢召開，國家中醫(yī)藥管理局局長王國強大會發(fā)言，高度贊揚和肯定中國廣州中醫(yī)藥大學采用以復方青蒿素全民服藥、群防群治為特點的，具有鮮明中國特色的快速清除瘧疾方案。科摩羅前副總統(tǒng)福阿德·穆哈吉作了中國廣州抗瘧模式的專題發(fā)言。中國廣州抗瘧模式已在非洲認可，一直持觀望態(tài)度的非洲大陸終于接納了快速滅源除瘧法。世界最大的瘧區(qū)，非洲已向李國橋團隊開放，弘揚523精神，讓中國青蒿藥物惠及世界，徹底消滅地球瘧疾的目標就要實現啦！