術后認知功能障礙的研究進展

劉 洪，龐小翼

術后認知功能障礙(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是術后并發癥的一種，其主要臨床表現是在手術和麻醉之后患者出現記憶能力下降，語言能力和判斷識別能力等的損害，不同程度地影響患者的生活和工作能力，甚至造成患者生活不能自理。POCD會增加患者的康復時間，增加患者死亡率。老年人較年輕人更容易患POCD，程度也較年輕者更嚴重。我國老齡化時代已經到來，必然會有更多的高齡患者需要手術治療，因此近年來對于POCD的研究方興未艾。本文擬就相關問題進行綜述。

1發病率

目前術后認知功能障礙缺乏普遍認可的診斷標準，所以很多研究者在診斷POCD時檢測方法和檢測時間都各不相同，并且有沒有自身前后對照和有沒有考慮患者對認知測試的學習效應也對其發病率有很大影響，因而各種文獻報道的術后認知功能障礙的發病率有很大差異。第一個國際性的對年齡大于60歲的非心臟手術患者的POCD發病率的研究發現在術后1周到術后3個月的時間里發病率分別是25.8%和9.9%[1]。

Newman做了一個關于POCD發病率的Meta分析，在排除了一個對POCD發病率報道異乎尋常的高的研究后得出，非心臟手術術后22天到6個月間其發病率在6.2%到9.4%[2]。Monk在對308位年齡大于60歲的老年非心臟手術患者研究后發現術后3個月時POCD的發病率是12.7%[3]。Evered在對157位年齡大于55歲的全髖關節置換術病人的研究中發現，在術后3個月時POCD的發病率為16%[4]。

一些研究得出的POCD的發病率特別高，可能是因為他們對患者進行認知功能測試的時間距離手術太短，這時患者還沒有從麻醉和手術中恢復過來。而且這時可能因為術后鎮痛，和預防術后惡心嘔吐，或者抗感染患者還在接受其他的藥物治療，而這些藥物特別是術后鎮痛的藥物本身就會對認知功能產生影響。大部分的研究都顯示POCD的發生大都集中在術后3-6個月內，并且大部分術后認知功能障礙的持續時間都不會超過一年[5]。

因此有學者認為對術后認知功能的診斷不能早于術后一周。

2危險因素

總的來說接受對人體損傷大的手術，如腹部手術,血管手術的患者要比接受對人體損傷小的手術，過程簡單的手術如門診手術的患者要更容易患POCD[6]。心臟手術和一些特殊的整形手術因為其對人體干擾較大也有相對較高的POCD發生率[7-9]。心臟手術有較高的POCD發生率可能是因為體外循環對人體的影響較大[10]。年齡是POCD的獨立影響因素[11-12]。ISPOCD(國際術后認知功能障礙研究組)研究發現在非心臟手術術后3個月時60-69歲患者POCD發病率為7%而大于69歲的患者中POCD的發病率為14%[13]。伴隨著高齡的是人體的很多生理過程的調控機能下降，還有對壓力和麻醉手術的耐受能力也發生下降。高齡還伴隨著肝腎功能的下降，藥物代謝變慢，而且高齡使人體對一些藥物的敏感性發生改變[14]，再者有很多高齡患者患有糖尿病，腎功能損害，心血管疾病，這些情況也會增加POCD的發生。然而對于年輕人POCD的研究較少，在一項對508名40-60歲非心臟手術患者的研究中發現術后3個月時POCD的發生率為6%，而對照組POCD的發生率為4%[15]。麻醉方法與術后認知功能障礙的關系一直沒有明確，但是大部分研究傾向與麻醉方式對術后認知功能障礙的發生影響不大。在一項對60歲以上老年非心臟手術患者的研究中發現在術后3個月時全麻組和椎管內麻醉組的POCD發病率并無明顯差異[16]。

其他的高危因素包括，酗酒[17]，術前存在意識障礙，受教育水平低等。還有一些危險因素包括術后的噪聲、光刺激、日常活動減少，抑郁，術前存在并發癥如患者有貧血，低蛋白血癥等。另外相關研究表明，性別也是影響認知的因素，男性POCD的發病率要高于女性，老年女性POCD發生率增高可能與絕經期后雌激素的分泌降低有關。

3發病機制

3.1中樞神經系統炎癥 以前的觀點認為由于腦內的神經膠質細胞處于靜止狀態，免疫活性較低，而且有血腦屏障的保護，中樞神經系統不太可能受炎癥的影響，但是研究發現外周炎癥反應可以破壞血腦屏障并侵襲中樞神經系統最終能導致POCD的發生。

當炎癥狀態時，異常增高的炎癥因子則可通過C-Jun氨基末端激酶和p38絲裂素活化蛋白激酶等途徑損害認知功能。研究發現白介素1-β能夠直接作用于神經突觸前后的N-甲基-D-天冬氨酸受體導致突觸的破壞，而且白介素1-β可以激活神經膠質細胞，導致神經膠質細胞釋放炎癥因子，這種炎癥的惡性循環會引起腦組織的損害和神經退變[32]。因而，抗炎因子和促炎因子的失衡可能在術后認知功能障礙的發生上有重要作用。

3.2神經遞質和受體 有研究者發現乙酰膽堿可以通過增強外周感官傳入的刺激信號，使海馬區中間神經元去極化，從而有效強化和維持新形成的記憶。并且乙酰膽堿可增加突觸可塑性從而有維持新形成的記憶的作用。而大部分麻醉藥物都有抑制膽堿能受體的作用，肌松藥也能在一定程度上影響膽堿能遞質的轉運[24]，因此麻醉藥物可能通過抑制膽堿能系統從而引起術后認知功能障礙。

研究發現麻醉和手術刺激會導致谷氨酸和γ-氨丁酸的含量下降，進而會導致N-甲基-D-天冬氨酸受體的減少，海馬神經元的退行性變，突觸功能障礙，最后會引起認知功能的下降[25]。谷氨酸濃度異常時會直接導致神經元持續去極化，突觸后神經元在過度興奮后會死亡，最終導致認知功能障礙。

在對阿爾茨海默病的研究中發現β淀粉樣蛋白可以作用于乙酰膽堿受體，導致乙酰膽堿受體數量減少，并且能引起乙酰膽堿釋放受抑制進而導致認知功能損害。而研究發現麻醉手術之后人體內β淀粉樣蛋白的濃度會升高。老年人海馬內β淀粉樣蛋白水平較年輕人高，這也可能是老年人較年輕人更容易患術后認知功能障礙的原因之一。

單胺類神經遞質如腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺等也與認知功能有密切關系。研究發現在中樞神經系統中的腎上腺素β受體功能正常對于認知功能的維持非常重要，而α受體的功能異常增強也可以損害認知功能。Pandharipande在其研究中發現，正常濃度的去甲腎上腺素可以直接作用于原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosinreceptorkinaseB，TrkB) 進而使皮質和藍斑免受β淀粉樣蛋白的毒性作用[26]。而且有動物實驗發現，老齡化的大腦更容易出現認知功能的損害可能是因為其腦組織中的去甲腎上腺素的缺乏[26]。有研究發現色氨酸的濃度降低會導致褪黑激素的減少，進而引起睡眠的異常，因為褪黑激素是調節晝夜節律的關鍵物質[27]，而臨床發現POCD的患者大都會有睡眠紊亂，因此有學者就推測，色氨酸可能通過降低褪黑激素的產生進而導致了認知功能障礙，但是這一推測還沒有明確的證據。

3.3應激反應 麻醉手術會導致人體發生強烈的應激反應，而這種應激反應會產生一系列的效應：(1)強烈的應激反應會導致機體釋放大量的腎上腺皮質激素，而長時間的腎上腺皮質激素的作用會導致神經樹突狀重組和谷氨酸能該神經元的活性改變，進而引起認知功能的損害，在動物研究上證實了這一點。與此類似的庫欣綜合征患者就會長期經受腎上腺皮質激素過量的危害 ，并且他們更加容易出現海馬神經元的退行性變和腦萎縮，臨床上也能觀察到其會發生學習記憶等認知功能的損害。(2)應激會導致下丘腦垂體腎上腺激素分泌的失調，并引起人體內的蛋白質，糖電解質和水的代謝紊亂。(3)應激時免疫系統和血液系統也會發生改變，血液發生濃縮，中性粒細胞和各種細胞因子濃度發生改變，總的來說應激時交感神經興奮并導致免疫功能的下降。

3.4高危基因 載脂蛋白E(apolipoproteinE,apoE)基因包含3個等位基因(ε2，ε3,ε4)，位于19號染色體長臂。研究發現載脂蛋白E與神經系統的正常發育和損傷后修復有密切關系。載脂蛋白E基因的攜帶會導致阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)患者的大腦皮質和海馬區β淀粉樣蛋白的形成增加并且可能和其神經纖維的纏結有密切關系，而且還有研究發現ε4基因的攜帶者海馬體積會趨向于更小，發生AD的幾率會增加。AD的臨床表現和POCD的臨床表現有很多相似處，因此有研究者也研究了AD和POCD的關系，通過對比吸入麻醉和全憑靜脈麻醉后術后認知功能障礙的發生和apoE的關系，發現apoE可能和異氟烷麻醉后的術后認知功能障礙有關[28]。

CAO等[29]通過Meta分析發現apoE基因攜帶者術后一周發生術后認知功能障礙的幾率要顯著高于未攜帶者，但是與長時間后如術后1個月到3個月以及術后一年的術后認知功能障礙的發生率關系不大。

4診 斷

對比患者術前和術后的認知功能測試評分是診斷術后認知功能障礙的主要方法，但是到目前為止還沒有一個診斷POCD的標準方法，也沒有一個得到廣泛認可的能診斷POCD的認知測試[18-19]。目前主流的認知測試主要是在特異性和敏感性上存在缺陷。其中一些測試不能夠檢測出患者細小的腦功能和認知的改變[20]，為了彌補這種缺陷，大部分學者建議診斷術后認知功能障礙要同時運用幾種覆蓋不同認知功能的測試，包括檢測如記憶功能、數學計算、信息處理、決策能力、方向識別等。而且為了避免個體差異應該進行同一個患者術前和術后認知功能的對比[21]。檢測POCD的方法包括面對面的調查、問卷調查、精神狀態檢測和神經心理學測試[22]。而目前運用最多的就是簡易精神量表(MMSE)和神經心理學測試是檢測術后認知功能障礙最可靠和最敏感的測試[23]。

在選擇測試方法時必須重視下面的問題(1)底定效應；(2)練習效應；(3)長期研究的失訪率。一些實驗對象在長期研究中會因為各種原因失訪，因此記錄失訪率和具體失訪原因非常重要。

5預防與治療

現在還沒有明確的治療術后認知功能障礙的方法，因此對于術后認知功能障礙還是重在預防。術前重視高危人群(如高齡、低受教育程度、預計手術創傷較大、術前存在認知功能障礙等)做好風險評估，積極糾正患者術前的不良狀態。術中手術醫生盡可能減小創傷，縮短手術時間，麻醉醫生合理控制麻醉深度，維持患者良好的內環境狀態。術后有效的鎮痛，減少各種光及噪音的刺激，及時處理好各種并發癥。

對于已經發生術后認知功能障礙的患者，治療包括一般性治療如積極糾正紊亂的內環境，維持充足的睡眠，足夠的營養等。藥物治療包括(1)烏司他丁，能通過抑制S100β蛋白的表達，可能起到治療術后認知功能障礙的作用；(2)鈣拮抗劑：具有保護神經元的作用，包括尼卡地平，尼莫地平等；(3)興奮性氨基酸拮抗劑，如美金剛能夠調節異常水平的谷氨酸，改善患者認知能力；(4)抗膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑，目前常用的如利凡斯的明，多奈哌齊等。

總之，盡管國內外學者對POCD的危險因素、發病機制和治療干預措施都進行了很多的研究，但是現在的研究還沒有徹底地揭開POCD的面紗，特別是在其發病機制上，研究者們雖然提出了大量的假說，然而迄今為止還沒有一個假說得到國際公認。本文綜述前人的大量研究得出，在術前對患者的評估、術中手術和麻醉管理及術后的早期治療等方面采取合理措施都有可能減少POCD的發生，希望本綜述能對術后認知功能障礙的深入研究提供更多的思路。