環狀RNA在人類疾病中的研究進展

龍 志，謝 娟，李國慶

CircRNA與傳統的線性RNA形成方式不同，它是一類主要由一個以上外顯子通過特殊的選擇性剪切形成的非編碼RNA[1](non-codingRNA，ncRNA)，呈現首尾相接的封閉環狀結構。20世紀70年代，科學家在RNA病毒中首次發現circRNA[2]，在后續的研究中，研究人員發現circRNA在酵母線粒體、真核生物細胞和人體轉錄本中也大量存在[2-4]。但是，由于當時技術的限制和人們認識的不足，circRNA被認為是轉錄的“副產品”而一直被遺忘。最近幾年，隨著生物信息學技術的飛速發展，circRNA開始在RNA家族中嶄露頭角，大量的circRNA被陸續發現。Salzman等人[5]發現了數百種與人類基因表達相關的circRNA。Jeck等人[1]在人類成纖維細胞中檢測到了高達25000余種circRNA。Memczak等[6]則鑒定出1950種人類circRNA、1900余種小鼠circRNA和724種線蟲circRNA。隨著研究的不斷深入，科學家們發現circRNA可通過競爭性結合miRNA、與RNA結合蛋白相互作用、調節mRNAs的穩定性、調控基因轉錄、參與蛋白質翻譯的方式參與調控生物學過程。已有研究表明，circRNA與神經系統退行性病變、心血管系統疾病、糖尿病及腫瘤等多種疾病密切相關。本文結合國內外研究的最新進展，就circRNA的種類和形成機制、生物學特征、功能、與疾病的關系以及應用前景等做一綜述。

1 環狀RNA的種類和形成機制

circRNA分為3類：外顯子來源的circRNA(ExoniccircularRNA，ecircRNA)[1、6]、內含子來源的RNA(CircularintronicRNA，ciRNA)[8]、外顯子及內含子共同來源的RNA(Exon-introncircularRNA，EIciRNA)[9]。

一般情況下，線性RNA分子的產生主要包括兩個步驟：首先通過前體RNA(pre-RNA)剪接去除基因內的非編碼內含子序列，其次將包含編碼信息的外顯子序列有秩序地連接在一起。而環狀RNA的形成方式與普通線性RNA的形成方式有所不同，它是由特殊的前體RNA通過反向剪接的方式產生，其形式包括外顯子環化(exoncircularization)和內含子環化(introncircularization)兩種類型。

1.1 外顯子來源的circRNA2013年，Jeck等研究人員[1]提出由外顯子環化形成的circRNA的兩種形成模型：即套索驅動的環化(lariat-drivencircularization)和內含子配對驅動的環化(intron-pairing-drivencircularization)。套索驅動的環化是由一個外顯子的3＇剪接供體(splicedonor)和另一個外顯子的5＇剪接受體(spliceacceptor)共價結合，然后切除內含子，再形成circRNA；內含子配對驅動的環化是通過ALU互補使兩個內含子通過堿基互補配對，自身形成環狀結構后再切除內含子而形成circRNA。

1.2 內含子來源的RNA由內含子環化形成的circRNA有兩種產生方式[10]：一種是一個外源性鳥嘌呤核苷酸攻擊 5＇剪接位點，切除5＇外顯子后連接到內含子上，然后，被切除的 5＇外顯子的 3＇羥基末端進攻3＇剪接位點，釋放線性內含子并連接外顯子，最后，這個線性內含子釋放3＇尾后形成2＇-5＇連接的內含子環狀RNA。另外一種是首先釋放3＇端外顯子，然后內含子的2＇羥基末端攻擊5＇剪接位點后產生circRNA。

1.3 外顯子及內含子共同來源的RNAEIciRNA是一類同時包含外顯子和內含子的circRNA，其形成的具體機制目前研究還不夠透徹。

2 環狀RNA的生物學特征

隨著生物信息技術不斷的發展以及研究的深入,環狀RNA的許多生物學特性被逐漸發現,其中一些重要的特征如下:⑴環狀RNA廣泛存在于真核細胞中。包括人、鼠、果蠅、線蟲、酵母菌等[11-14]。⑵生物學性質穩定。與傳統的線性RNA相比，環狀RNA不具備5′→3′極性及3′polyA末端，不易被核酸外切酶RNaseR降解，因此能更加穩定地存在于真核細胞中[1、6]。⑶大部分環狀RNA由外顯子構成，定位于細胞質中，少數由內含子構成，定位于細胞核中[8]。⑷環狀RNA具有時空特異性。在不同的組織中或同一組織不同的發育時期，環狀RNA的種類和表達量亦千差萬別[6-15]。⑸環狀RNA具有高度物種保守性[1]。⑹絕大多數環狀RNA是ncRNA[1]。⑺某些環狀RNA可以吸附miRNA，能與之相互作用，并且能在轉錄或者轉錄后水平發揮調控作用[8]。

3 環狀RNA的功能

3.1miRNA海綿 近年來，有學者提出競爭性內源RNA(competingendogenousRNA,ceRNA)假說[16]，認為具有相同miRNA應答元件(miRNAresponseelement，MRE)的RNA分子，可以通過競爭性地結合相同的miRNA，實現對miRNA的靶向調控。circRNA作為ceRNA家族新發現的重要成員，本身富含miRNA結合位點，可發揮“海綿作用”吸附miRNA，降低miRNA對靶基因的抑制作用，增加靶基因的表達水平，進而起到調控生物學過程的作用[7]。目前，大量研究已經證實CDR1as/ciRS-7、circ-SRY、circ-ITCH、circ-HIPK3、circRNA-ZNF609以及mm9-circ-012559等circRNAs[6,13,17-20]能夠充當miRNA分子海綿。例如CDR1as/ciRS-7是第一個被發現具有miRNA分子海綿作用的circRNA，它含有74個miR-7結合位點[21]。circ-SRY含有16個miR-138結合位點，能夠在成年小鼠睪丸組織中特異性表達[13]。

3.2 與RNA結合蛋白相互作用RNA結合蛋白(RNAbindingproteins，RBP)通過轉錄后調控RNA(如RNA選擇性剪接，穩定性，轉運和翻譯)參與各種細胞活動，例如細胞增殖、分化、運動、細胞凋亡、衰老和細胞氧化應激反應[22]。有研究表明circRNAs能夠吸附如阿格蛋白(Argonaute，AGO)，RNAquaking(QKI)，盲肌(muscleblind，MBL)蛋白，RNA聚合酶II(RNApolymerase II，PolII)，真核起始因子4A-III(EIF4A3)等物質，形成穩定地的RNA-蛋白復合物(RNA-proteincomplexes，RPCs)。這些RPCs可以調節RBP，然后與線性RNA相互作用[23]。目前，研究人員已發現了能夠與RNA結合蛋白相互作用的某些circRNA，比如circ-Foxo3能夠結合許多類型的蛋白質。它能通過與細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶2(CyclinDepedentproteinKinase2，CDK2)等相互作用，進而使細胞增殖周期停滯在G1/S期[24]。

3.3 調節mRNAs的穩定性 最新的研究發現某些circRNAs能夠調節mRNAs的穩定性。例如，CDR1as能夠與mRNA形成復式結構并維持其穩定結構[25]。另外，在小鼠的巨噬細胞中，circ-RasGEF1B能加強細胞間黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)mRNA的穩定性[26]。

3.4 調控基因轉錄circRNAs調控基因轉錄的機制多種多樣，比如與相關物質作用然后結合miRNAs。這類circRNAs一般存在與細胞核。例如，在HeLa和HEK293細胞核中，作為EIciRNA的circ-EIF3J和circ-PAIP2能夠與U1snRNP結合，并進一步與RNAPoLII作用，從而加強親本基因的表達[27]。因此，EIciRNA在正反饋調節中起到重要的作用。科學家還發現circ-ankrd52和circ-sirt7在它們的親本基因轉錄中也有著同樣的作用[8]。這些研究表明EIciRNAs和circRNAs可能在細胞核中調節轉錄，而ecircRNAs則在細胞質中主要發揮miRNAs海綿功能。

3.5 翻譯生成蛋白質 最近，大量研究證實circRNAs能夠翻譯生成蛋白質。LegniniI等人發現在小鼠成肌細胞中，具有內部核糖體進入位點(internalribosomeentrysite，IRES)的circ-ZNF609可以翻譯蛋白質[28]。PamudurtiN.R.等發現circMBL3能夠在蒼蠅頭部轉錄蛋白質[29]。在此之前，大多數研究人員明確表示circRNAs是一種非編碼RNA，但是有研究表明[30-31]某些circRNAs有轉錄蛋白質的潛能。第一個被發現能轉錄蛋白的circRNA是HDV，它能產生包含122個氨基酸的蛋白質[30]。1998年，Perriman等人[32]發現，起始密碼子上游具有IRES序列的人造環狀RNA可以在體外轉化功能性綠色熒光蛋白(greenfluorescentprotein，GFP)。其他研究發現[31]，在沒有用于內部核糖體進入的任何特定元件的情況下，具有多個FLAG編碼序列的人工合成環狀RNA可以通過類似于滾環擴增(rollingcircleamplification，RCA)的機制翻譯蛋白質。

4 與疾病的關系

4.1CircRNAs與神經系統疾病 目前，研究人員已發現circRNAs與阿爾茨海默癥(Alzheimerdisease，AD)、帕金森病(Parkinson,sdisease，PD)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等神經系統疾病存在密切聯系[33-35]。最新的研究顯示circRNAs在人腦組織中高度表達，并且可能參與調解突觸功能和神經可塑性。Lukiw[33]進一步研究發現，在AD患者腦部的海馬CA1區域存在miR-7-circRNA系統的失調節。在AD患者腦組織中，ciRS-7的缺乏導致與之相互作用的miR-7表達水平上調，結果與其相關的信使RNA靶點及表達量下調(如泛素連接酶E2A，ubiquitinconjugaseprotein，UBE2A)。UBE2A是泛素化循環中的中樞效應物，有助于通過吞噬作用清除淀粉樣多肽，它在AD患者腦組織中含量較低，能促進淀粉樣蛋白的生成，這可能是AD的發病機制之一。α-突觸核蛋白(Alpha-synuclein)是miR-7的靶基因，其過度表達參與到PD的發生發展中，miR-7-ciRS-7相互作用可能與PD有關[34]。Szabo[36]發現幾個circRNA，它們源自與異常神經發育表型有遺傳關系的基因位點，如FBXW7，DOPEY2和RMST。此外，Armakola等人[35]發現在某些形式的散發型ALS病例中發現RBP反式激活應答DNA結合蛋白-43(transactiveresponseDNAbindingprotein43000,TDP-43)在細胞質中逐漸累積，敲低脫支酶1(debranchingenzyme1)活性能引起的內含子片段的細胞質增加，這對于抑制人神經元細胞系和原代大鼠神經元中的TDP-43毒性是有效的，這表明使用circRNAs作為ALS潛在治療手段的可能性。

4.2CircRNAs與心血管系統疾病cANRIL是第一個確定的、與常見的單核苷酸多態性(single-nucleotidepolymorphisms，SNPs)相關聯的circRNA之一，其表達受到人類INK4a/ARF轉錄本調控，而cANRIL的剪接受影響又會抑制INK4a/ARF位點，這與動脈粥樣硬化風險增加有關[37]。有趣的是，缺氧是動脈粥樣硬化的已知危險因素，同時也是血管生成的關鍵刺激因子，并且可能與circRNA的重要調節有關。Boeckel等人[38]的研究為此提供了實驗依據，他們發現在內皮細胞中，缺氧能夠調節CircRNAcZNF292的表達，而circRNAcZNF292又能控制血管再生。研究發現某些circRNAs在人類心臟組織中高度表達，并與一些關鍵的心肌基因(如Titin、RYR2和DMD)相關[39]。Jakobi等人[40]的進一步研究為circRNAs在心血管疾病中的作用提供了有力的證據，他們選取成年小鼠心肌細胞為材料進行RNA測序，進一步確定了575個候選的心臟circRNAs。更重要的是，在患者的外周血樣品中已經檢測出相關circRNAs，與健康的人對照發現，這些患者的hsacirc_0124644顯著上調[41]。

4.3CircRNAs與糖尿病 糖尿病與人們長期的健康密切相關，長期的高血糖會引發全身多種組織或器官(包括心臟、腎臟、神經及血管等)的病變，因此，早期的診斷和更好的治療方法顯得尤為重要。研究人員已發現miR-7在患有糖尿病的轉基因小鼠胰島β細胞中過表達，通過降低胰島素分泌水平和影響β細胞的去分化功能，從而導致糖尿病。同樣，在胰島β細胞中，ciRS-7的過表達能夠阻止miR-7的功能，從而提高胰島素分泌水平，他們又從生物信息學分析篩選出了miR-7潛在的基因靶點，包括Myrip(調節胰島素顆粒分泌)和Pax6(增強胰島素轉錄)，ciRS-7/miR-7通路通過對這兩個基因靶點的作用，可能提高胰島素分泌水平，這有望成為治療糖尿病的新手段[42]。

4.4CircRNAs與腫瘤 腫瘤威脅著全人類的生命健康，早期的檢測能提高腫瘤的治愈率。最近的研究表明，circRNAs參與到腫瘤的發生和發展中，它可能作為某些腫瘤的生物標志物并對腫瘤的診斷起到支持作用。研究發現has-circ-0000190是診斷胃癌的潛在生物學標記物，與正常人對照發現，在胃癌患者的血漿和胃癌組織中，has-circ-0000190表達下調，而且相對于兩種經典的胃癌標記物CEA和CA19-9，has-circ-0000190更具敏感性和特異性[43]。Bachmayr-Heyda等人[44]取結腸癌患者的癌組織和癌旁組織研究發現，相關的circRNAs大部分都下調，隨機選取5種circRNAs做確認實驗，其中4種下調。類似地，與正常結腸組織相比較，cirITCH在結腸癌組織中表達也下調，cirITCH可通過miRNA海綿功能增加ITCH的表達水平，而ITCH基因參與Wnt/β-連環蛋白途徑，其與結腸癌的發病和進展相關，這提示我們cirITCH有可能成為診斷結腸癌的新型標記物[45]。在其他腫瘤如肺癌[46-47]、膀胱癌[48]等研究方面，人們也陸續發現具有意義的circRNAs，例如，人們在研究肺癌的發生發展機制時注意到，與癌旁組織相比，circ-ITCH呈現過表達的趨勢[46]，circRNA100876與淋巴結轉移及肺癌的分期相關[47]。在膀胱癌組織中，circFAM169A和circTRIM24表達上調，而另外四種則下調，分別是circTCF25，circZFR，circPTK2和circBC048201[48]。

5 circRNAs的應用前景

CircRNAs作為非編碼RNA家族的新成員，正吸引著越來越多人的注意。生物學信息技術的飛速發展將人們帶入circRNAs的世界，人們對circRNAs的認識正在不斷深入。CircRNAs具有高穩定性、高保守性及組織特異性等生物學特性，其充當miRNA分子海綿、調節轉錄、與RBP相互作用等功能逐漸被人們所認知，它在人類疾病中的作用機制也成為研究的熱點，這些都提示我們circRNAs具有廣闊的應用前景，它極有可能成為新型的臨床診斷標志物，同時，也為人們發現新的疾病預防和治療方法以及新的靶向藥物提供了方向。

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