肝門部膽管癌的外科診治進展

雷明彬，游 逾 ，龔建平

膽管癌是起源于膽管系統的惡性腫瘤，根據其發生部位可分為肝內膽管癌和肝外膽管癌，其中后者又可進一步細分為肝門部膽管癌(Hilarcholangiocarcinoma，HCCA)和膽總管癌。從解剖學上看，肝管匯合部以上的膽管被稱為肝內膽管，匯合部以下為肝外膽管。肝內膽管和肝外膽管從組織結構學上看是一個整體，兩者之間并無本質區別，但位于不同部位的腫瘤卻具有不同的生物學行為和臨床特性，導致其診斷方式、治療方法以及預后情況均不相同，因而有必要予以區別對待[1]。肝門部膽管癌是膽管癌中最主要的類型(占60%～80%)，通常來說被認為是膽囊管口以上至左右二級肝管水平以下區域(部分解剖變異時二級肝管分支直接在肝外回合，此時亦屬肝門部膽管癌的區域范疇)的膽管原發性腫瘤，分類屬于肝外膽管，但跨于肝內和肝外膽管之間，有理由獲得大量關注[1]。雖然有關HCCA的腫瘤分期、術前治療、具體手術方式等方面存在一些爭議，但外科手術仍是其最佳治療方式，本文現就HCCA的外科診斷及治療方面進行概述。

1臨床表現與診斷

肝門部膽管癌患者在尋求有效診斷和治療時往往面臨諸多障礙而難以實現。原因在于其發病率相對較低(占所有類型腫瘤總發病率的2%)，且大多數患者并沒有某種特異性的高危因素和流行病學因素，導致了人群篩查的困難和低效[2]。此外在癥狀方面早期臨床表現缺乏特異性，最常見的早期臨床癥狀如腹部不適、厭食、體重減輕等常常不被重視，且僅見于約30%的患者，大多數患者幾乎沒有臨床癥狀，直至出現黃疸或肝功能異常時方才引起重視，此時往往已進入疾病進展期而無法獲得有效的腫瘤切除[2]。值得注意的是，雖然膽道梗阻導致多數患者最終都會出現黃疸，但當膽道未完全梗阻時黃疸可能并不會出現，這種情況在左或右肝管梗阻時顯得尤為重要，可能在導致同側肝葉萎縮后都尚未出現顯性黃疸[3]。

非特異性的臨床表現導致肝門部膽管癌的診斷通常需要輔助檢查的幫助。結合實驗室檢查、影像學以及組織學檢查的綜合檢測通常是疾病診斷的關鍵，因此有學者提出，肝門部膽管癌的術前診斷標準應為肝門部膽管狹窄的基礎上滿足以下任意一項：a.CA19-9大于100U/L；b. 影像學檢查能夠確認的膽管狹窄相關占位；c. 熒光原位雜交檢測結果陽性；d. 活檢或細胞學檢查陽性[4]。然而當梗阻性黃疸存在時，CA19-9的結果因缺乏特異性而顯得并不準確；而術前組織學檢查則被許多學者認為“必要性不足”，原因在于結合臨床表現的局限性膽道狹窄足以作出肝門部膽管癌的假設診斷，且這種假設診斷多數情況下是正確的，此外即使膽道狹窄為良性，手術探查的優先級也高于病理學診斷[2, 5]。因此肝門部膽管癌的疾病診斷非常依賴影像學檢查，然而影像學檢查對于肝門部膽管癌的重要性還不僅在于發現其擴張的膽管及膽道狹窄，更是術前評估(包括腫瘤侵犯范圍即腫瘤分期評估、可切除性評估以及切除范圍評估)的核心依據[6]。基于這一基礎，大多數學者認為增強CT和MRI是診斷、評估HCCA的最佳檢查方式，兩者對于腫瘤部位大小、膽道的狹窄與擴張、血管和淋巴結的侵犯以及遠處轉移均有較高的識別度，其中多層螺旋CT的層間距更小而MRI對軟組織的辨識效果更好，聯合CT與MRI的檢查方式因具有更高的評估準確性而被推薦[6]。B超僅適合于篩查，雖然它通常能夠準確顯示出腫瘤范圍，但對腫瘤肝外侵犯的檢查價值很有限，此外其診斷效果還非常依賴于操作者的熟練度[6]。經皮經肝膽管穿刺造影(Percutaneoustranshepaticcholangiography,PTC)和經內鏡逆行性胰膽管造影(Endoscopicretrogradecolangiopancreatography,ERCP)同屬有創性檢查，具有出血和感染的風險，不推薦作為常規檢查，僅在不宜行MRCP檢查，或擬行術前膽道引流時，在行經皮經肝膽管引流(Percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD)或內鏡鼻膽管引流(Endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)時實施同步檢查[7]。需要指出的是，在可行性相同的條件下，PTBD的推薦優先級應高于ENBD，但如果已決定行ENBD，推薦同時行熒光原位雜交(Fluorescenceinsituhybridization,FISH)檢測，后者能有效提高診斷的準確性，尤其在細胞學檢查陰性患者中，有助于良性狹窄性疾病(如原發性硬化性膽管炎、IgG4相關硬化性膽管炎等)與膽管癌的鑒別診斷[7]。PET-CT對于排除淋巴結轉移及肝外遠處器官轉移具有一定價值，但其余術前評估作用并不高于其他影像學檢查，不推薦作為常規早中期腫瘤的檢查[7]。

2腫瘤分期與可切除性評估

肝門部膽管癌曾一度被認為是一種不具轉移擴散傾向的局限性腫瘤，但現在其侵襲性已獲共識，HCCA的侵襲進展至少包含以下幾個維度：a. 沿膽管壁軸向進展；b. 突破膽管壁向側方進展，包括侵犯周圍肝實質、血管等；c. 淋巴轉移；d. 遠處轉移[8]。腫瘤的侵襲進展會影響手術方式的選擇甚至阻礙腫瘤的完整切除，而對HCCA的腫瘤分期則是術前評估手術方式及手術切除可行性的重要依據。一個理想的腫瘤分期應能體現腫瘤最本質的特征，包括原發腫瘤的大小和范圍、血管侵犯程度、殘存肝體積以及功能、淋巴結及遠處轉移情況、患者耐受手術的能力[2]。雖然已有許多分期標準和系統被建議用于HCCA的分期，但至今尚沒有一種分期方式能獲得廣泛認可并以此有效指導和評估HCCA的腫瘤可切除性。目前臨床常用的HCCA分期系統包括以下四種：a.Bismuth-Corlette分級：該系統基于腫瘤侵犯膽道的程度和范圍進行分級，是最為經典的HCCA分期標準，但由于不包含對血管、淋巴以及遠處轉移的評估，故體現的信息有限；b.TNM分期：該系統主要基于組織病理學標準下的局部和遠處轉移情況進行腫瘤分級，能有效指導腫瘤的預后評估，但在術前難以實施，不能達到術前分級評估的作用；c.MSKCC分期：該系統在Bismuth-Corlette分型基礎上加入了對血管侵犯和肝萎縮的評價，能體現相對更多的腫瘤進展信息，但由于其對肝萎縮的評價標準含糊不清、不完全符合臨床實際情況，故臨床應用受限；d. 國際膽管癌工作組分期系統：該系統由國際膽管癌工作組于2011年發布，結合了Bismuth-Corlette分期、TNM分期以及MSKCC分期的評價內容，并在此基礎上對系統參數變量進行了優化，力求使其能對可能影響HCCA手術切除及腫瘤預后的多種因素進行全面和綜合評估，但該系統較為復雜，且尚未得到多中心、大樣本量的臨床資料驗證和支持，有待更多的相關研究報道跟進[8-10]。

由于缺乏有效、標準化的術前腫瘤分期指導，手術可切除性的術前評估常常依賴于外科醫生的經驗來完成。多數學者認為，最佳的可切除HCCA應滿足以下條件：a. 所有腫瘤組織均能獲得完整切除，即達到陰性切緣的R0切除；b. 預留的有功能肝體積能夠滿足代償需求；c. 手術創傷打擊應在患者耐受范圍以內[8, 9]。大量研究提示，R0切除(切緣在組織病理學水平上沒有癌細胞)的患者預后遠高于包括R1切除(切緣在組織病理學水平上有殘余癌細胞)在內的其他治療方式，甚至有經驗表明，R1切除與不進行手術切除的患者存活時間基本相當[11, 12]。因此達到R0切除是所有HCCA手術切除的推薦目標，然而盲目擴大手術切緣與有效保留功能性殘肝相矛盾，需要術者對殘肝的結構和功能狀態進行評估。殘肝的評估應包含以下三個方面：a. 膽道重建的可行性：如果切除后殘余肝內近端膽道不允許被完整重建，則表明受累肝段不能達到完整切除和重建。一般來說，段級肝管是手術切除后重建的極限位置，超過段肝管切除后的近端膽道難以重建，因此對于侵犯雙側肝葉的HCCA來說，雙側段級肝管受累表明該腫瘤不能獲得R0切除；b. 血管結構的完整性：切除后的殘肝血管結構能夠得到完整重建是殘肝具有功能性的基礎，一般認為門靜脈允許切除后重建的極限位置是三級分支處，肝動脈為二級分支處；c. 殘余肝功能狀態：對于殘肝的代償評估，除肝體積外還應考慮肝臟功能狀態。持續梗阻性黃疸影響下的肝臟儲備功能評估及必需殘肝體積判斷至今仍缺乏公認標準，只能根據術前肝功能檢查(包括血清膽紅素檢測、ICG清除試驗等)及影像學(CT、MRI或三維重建)殘肝體積預估進行評價[8, 9, 13]。2013版中華醫學會HCCA診療指南建議，對于梗阻性黃疸的肝臟，預留殘肝體積應不小于全肝40%[8]。除黃疸外，包括MSKCC分期等許多評估標準還將肝萎縮列入殘肝功能及腫瘤可切除性的評價體系，雖然目前尚欠缺臨床評價的通用標準，但一般認為一側肝萎縮伴對側段級肝管或門靜脈受累提示腫瘤難以切除[2]。

3術前門靜脈栓塞與膽道引流

術前評估完成后，如果發現預留功能性肝臟體積過小，估計不能滿足術后代償需求，可以進行術前門靜脈栓塞(Portalveinembolization,PVE)。對擬切除側肝葉的PVE可以使擬保留肝臟代償性增生，進而減少術后肝衰竭風險[14, 15]。大量臨床研究已證實PVE的可行性和有效性，僅對于實施PVE的時機和標準有少許分歧，2015年中國抗癌協會肝門部膽管癌規范化診治指南建議，若預估殘肝體積>50%則無需PVE；若殘肝體積<50%但ICGR15>10%(吲哚氰藍綠試驗)或殘肝體積<40%則需要行PVE[9]。

關于合并梗阻性黃疸的HCCA患者術前行膽道引流(PBD)的必要性、指征和方式選擇一直存有大量爭議[15, 16]。PBD的支持者認為，術前引流可以改善膽汁淤積、緩解膽管炎，增強肝臟儲備功能，還可以在引流同時進行膽道造影，利于術前評估[17]。主要的相關證據為動物實驗證實PBD對HCCA小鼠改善炎癥狀態、增強肝功能儲備以及降低術后死亡率有著積極的作用[18]。但同時有許多早期臨床實驗結果顯示，PBD并不能有效降低臨床患者術后并發癥和病死率，反而延長了住院時間、延緩了手術進程、提高了感染及腫瘤擴散的風險，因此反對者認為PBD并無必要[19-21]。然而需要指出的是，隨著醫學影像、內鏡及手術技術的不斷更新發展，上述臨床實驗的設計已滯后和脫離于現在的臨床實際情況，比如前述研究幾乎都納入了大量未進行手術切除的姑息性治療病例、引流的指征不統一、引流的方式時間以及終止標準均缺乏同質性，因而對于當下臨床應用的參考性較差，有待更多的高質量相關研究解決這一爭議。正因如此，雖然與臨床研究結果相悖，許多臨床醫生仍選擇在術前對梗阻性黃疸的HCCA患者進行膽道引流，然而進行引流的指征同樣缺乏統一[22]。部分學者認為只要出現梗阻性黃疸即可進行PBD，中國抗癌協會2015版指南中也將血清膽紅素作為評價PBD指征的唯一標準，而另一些學者則認為PBD的實施除黃疸外還應考慮其他因素[9, 22, 23]。有研究發現，PBD為不同殘肝體積比例的患者帶來的術后收益并不相同：當肝切除體積較小，殘肝體積比例較大時，PBD不能帶來預后的顯著改善；反之當殘肝體積比例較小時，PBD可以有效降低術后并發癥及病死率[24]。因此，中華醫學會2013版指南將血清膽紅素>200μmol/L且殘肝體積比<40%作為術前膽道引流的指征。除了引流指征，引流的方式選擇同樣存在爭議[25]。引流方式大體可分為內引流(如內鏡逆行膽管支架引流)和外引流，內引流由于存在膽道逆行感染的風險已被大多數學者摒棄[25]。外引流主要包括PTBD和ENBD，整體上看多數學者認為PTBD的引流成功率和適用性較高，但存在腫瘤種植轉移的潛在風險；ENBD的操作相關風險相對較低，但部分情況下失敗率較高[25]。有研究發現，ENBD的成功率和有效率與腫瘤的Bismuth-Corlette分型顯著相關，III型和IV型患者的有效率明顯較低，原因可能與內鏡較難通過高度狹窄的肝管有關[26]。因此，部分臨床醫生選擇優先嘗試ENBD，如果失敗再行PTBD，但同時包括AHPBA(美國肝膽胰協會)在內的許多學者建議優先選擇PTBD[2]。

4手術切除與肝臟移植

手術是治愈肝門部膽管癌、使患者獲得長期生存的唯一有效途徑，在經過必需的術前評估及術前治療后，手術治療應盡快進行[11]。理想的HCCA手術治療應包含兩個目標：a. 對腫瘤組織的R0切除；b. 恢復膽腸連續性[11]。考慮到明顯更好的生存預后，HCCA的R0切除現已獲共識，但在手術切除范圍方面仍存部分爭議。分歧焦點主要包括以下幾個方面：1、不包含肝切除的局部切除：對于進展局限的HCCA，一些學者認為可以選擇不合并肝切除，切除范圍包括整個肝外肝膽管、膽囊以及包含淋巴結在內的肝十二指腸韌帶結締組織，之后行膽腸吻合[27]。而另一些研究則表明如果不包含部分肝臟切除，這樣的局部切除即使達到了R0標準，也難以獲得長期生存獲益，因此美國肝門部膽管癌專家共識2015版建議對任何類型的HCCA均應切除部分肝臟[28]。即使在支持局部切除的學者中，對適用此術式的指征也存爭議，英國膽管癌診治指南2012版以及中國抗癌協會指南2015版認為Bismuth-Corlette分型的I型和未侵犯尾狀葉膽管的II型，在術中冰凍病理證實陰性切緣的情況下，均可考慮局部切除，而中華醫學會指南2013版則認為局部切除僅對Bismuth-CorletteI型且高分化的情況適用[8, 9, 27]。2、尾狀葉的切除：尾狀葉在HCCA手術中具有重要地位，這主要與其膽管直接匯入肝門部膽管的解剖特性有關，HCCA因此易于沿膽管侵犯尾狀葉。因此多數學者建議在HCCA手術中對尾狀葉的切除持積極態度，中華醫學會指南2013版建議對Bismuth-CorletteII型以上的所有HCCA都應切除尾狀葉，而美國和日本2015版膽管癌診治指南甚至建議對所有類型HCCA均切除尾狀葉[8, 17, 28]。除解剖學理論依據外，多項臨床研究報道的尾狀葉聯合切除后更高的根治切除率和五年生存率也支持這一觀點[29]。但也有部分學者認為，尾頁膽管最主要的匯入方式是進入左肝管，因此只有侵犯左肝管的HCCA才有常規切除尾狀葉的必要，對于其他情況應在術中冰凍病理檢查結果的幫助下再作決定，尤其是對于殘肝體積較小而尾狀葉較大的病例，術中切緣病理結果陰性的情況下保留尾狀葉有益于改善術后預后[30]。3、血管結構重建：血管侵犯是HCCA手術治療的不利因素，但不能成為手術禁忌癥。對于血管切除重建的可行性評估參考前述，在確認可行后的血管切除重建的必要性問題上，絕大多數學者認為門靜脈受侵后的切除重建可顯著提高患者預后，應積極進行，但對于肝動脈受侵的處理則尚未達到共識[8, 9]。一些研究發現聯合肝動脈切除并不能提高患者遠期生存率，反而增加了術后并發癥和病死率，這也許與肝動脈切除后吻合較為困難有關，許多病例在肝動脈切除后常常放棄重建，而這可能導致術后發生肝衰及感染的風險增加[31, 32]。同時也有研究表明切除肝動脈有利于改善患者預后，切除后重建成功率的差異可能是導致相關研究結論相反的原因之一[33]。由于研究結果的巨大差異，日本2015版指南認為切除肝動脈對患者的收益并不明確，因而不建議切除，中華醫學會2013版指南建議僅當受累肝動脈成為R0切除的唯一障礙時才考慮切除，而中國抗癌協會2015版指南則認為當只有一側肝動脈受累時選擇切除后不重建不會明顯提高術后風險，因此建議切除，當兩側受累且不得不進行重建時應慎重切除[8, 9, 17]。

肝移植是腫瘤切除以外另一可選的手術方式。早期指南對于Bismuth-CorletteIV型HCCA的推薦手術方式即為肝移植，但效果并不理想，短期(1-2年)復發率高達50%，五年生存率僅10～20%，這部分源于當時的肝移植指征較為寬松，部分病例臨床分期較晚，大多存在血管、淋巴轉移等情況[34]。由于肝源較少、費用較高，目前可供研究的肝移植臨床數據有限，難以制定可獲廣泛共識的肝移植臨床指征和具體治療策略標準，但多數學者均認為應嚴格把握肝移植指征，在這一指導思想下，目前肝移植治療HCCA的五年生存率已大幅提高，達到65～70%[34]。

5總 結

外科手術仍然是肝門部膽管癌最有效的治療方式。隨著醫學技術與醫療理念的進步，HCCA的治療目標已從曾經的爭取更好的姑息治療效果到如今爭取更多的根治性治療及更少的手術并發癥。但現在HCCA的治療形勢仍然嚴峻，雖然在術前門靜脈栓塞、手術爭取R0切除等方面達到了廣泛共識，但仍在部分問題存在意見分歧。總的來說，各國學者在科學研究及臨床經驗基礎上提出的建議和指南均有其科學依據，隨著醫學技術的發展，這些方案的標準也可能發生改變，更完善的外科治療標準有待更多高質量相關研究來確立。