腫瘤醫生眼中的人工智能

(中國人民解放軍第三〇七醫院，北京 100071)

大數據是精準醫學發展的重要依托，而大數據的應用需要有效的分析手段將其轉化為規范可行的臨床信息[1]。大量臨床與基礎研究，推動了乳腺癌等惡性腫瘤治療的進步，縮短了乳腺癌治療指南的更新周期，但同時臨床醫生面臨的學習壓力與挑戰越來越大。此時，人工智能應運而生，試圖幫助人們處理日益增多且增速明顯的數據信息[2]。本文從腫瘤醫生角度，探討目前醫學領域人工智能的發展現狀及應用前景。

1 人工智能與人類(醫生)智能的差異

人工智能是一門綜合了計算機科學、生理學、哲學的交叉學科。“人工智能”一詞最初是在1956年美國計算機協會組織的達特莫斯學會上提出的。從那以后，研究者們發展了眾多理論和原理，人工智能的概念也隨之擴展。雖然本質上，人工智能是對人類智能思維的模擬，但兩者在思維模式、創造能力及社會屬性等方面有著很大的不同。

1.1 兩者的思維模式不同

臨床實踐中，醫生看病是生理和心理上的一個多層次的、錯綜復雜的過程，人工智能則按照預先設計的程序相對簡單快速地進行思維活動。醫生通過與病人的交流，結合自身的經驗常識，歸納總結出合適的治療方案。而人工智能需要借助模式識別系統從自然語言中得到有效的信息，并從儲存的海量存儲中以它驚人的記憶力、敏捷的運算速度、精確的邏輯判斷能力，查詢到類似的數據，給出最佳的方案。因此，準確的算法、精確的分析是人工智能的保證，而經驗和學習能力則是醫生智慧的重要依托。

1.2 兩者的社會屬性不同

醫生在臨床實踐中，面臨的不僅僅是疾病，更是患病的人，乃至整個家庭，因此在給出決策時，不單單需要考慮到疾病本身的特征，還要考慮病人的生活環境、經濟條件、藥物可及性、醫保等社會因素。而人工智能則不需要接觸病人，而只是針對臨床病例資料，給出數據最佳的方案。因此某些情況下，一套成熟的人工智能系統給出的方案可能是最正確的，而一名經驗豐富的醫生給出的方案卻可能是最適合病人的。

1.3 兩者的創造能力不同

人工智能雖可以憑借巨大的“記憶”容量，自我學習，但它不會自動地提出問題，而且它對任務的解決是機械的，只有在逐一查對了一切可能的途徑之后，最后才找到正確答案。而醫生具有高度的主動性、靈活性、隨機性。在面對復雜病例時，人工智能可能由于數據參考量少而無法給出方案，但經驗豐富的醫生仍可以結合病人目前及既往情況，給出個體化的治療方案。

2 醫學領域人工智能發展現狀與未來

2.1 智能影像助力腫瘤診斷與治療評價

目前，臨床上對腫瘤療效評價只是測量腫塊的大小或體積等主觀、半定量的信息來評估腫瘤的變化，但智能影像是在醫學影像的基礎上，融入了人工智能，通過深度學習，完成對影像的分類、目標檢測、圖像分割和檢索工作，可以深度挖掘大量數字化信息，早期從腫瘤的內部活性、特定的紋理參數來判斷腫瘤的生物學行為，來協助醫生完成疾病的診斷和治療。計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis and detection, CAD)是智能影像的最初模式，應用最多的疾病即乳腺癌的相關診斷[3]。基于人工智能的放射組學(Radiomics)是隨著智能醫學影像的發展而逐漸興起的一個概念。

在乳腺癌領域中，智能影像已經在病變診斷、療效評價甚至預測分子分型中取得了一定的研究成果。BICKELHAUPT等[4]構建的三種機器學習分類器在診斷良惡性病變方面，僅次于具有20年豐富經驗的乳腺放射科醫生對平掃及增強掃描圖像的綜合判斷結果。此外，有研究顯示，臨床信息結合動態的增強3D影像信息可以作為生物標志物來鑒別乳腺癌的分子亞型，特別是對于三陰性乳腺癌的預測[5-7]。在療效評價方面，COROLLER等[8]用提取的智能影像的特征預測進展期非小細胞肺癌的療效，在127例病人行放化療后提取了15個放射組學特點來預測病理反應，結果發現智能影像的特點優于傳統影像學特征(腫瘤的體積和直徑)。這些研究結果無疑讓我們看到了應用人工智能輔助診斷能夠幫助醫生更加快捷和準確地對疾病做出診斷，提高診斷效率及準確度。

2.2 智能病理提升腫瘤的定性和定量判斷水平

病理診斷是臨床醫生治療的基礎，目前我國傳統病理面臨較大挑戰。①臨床需求要求病理醫生“準、快、高”，而腫瘤分類治療的發展，對基本病理學和分子病理診斷提出更高要求，病理診斷的規范化程度還不能滿足臨床需求。②人才匱乏，水平不齊，全國職業病理醫生不足萬人，人才缺口巨大，病理診斷的價格和價值沒有充分體現，嚴重制約行業發展。③依賴經驗，不易定量，腫瘤病理診斷主要還是依賴經驗對HE切片進行形態學分析，主觀評估重復性差，切片質量參差不齊。因此，智能病理的出現具有一定的客觀必要性。

目前，智能病理已用于乳腺癌等多種腫瘤中，應用范圍集中于細胞學初篩、良惡性鑒別、形態定量分析、組織學分類等方面。

在良惡性診斷方面，ZADEHA等[9]根據乳腺癌病人的年齡及乳腺腫塊形狀、邊緣、密度，以及乳腺影像報告數據系統(breast imaging reporting and data system, BI-RADS)評分，采用深度學習方法對822例乳腺癌病人進行了分析和驗證，驗證階段疾病的檢出率高達95%。ARAUJO等[10]運用卷積神經網絡對乳腺癌的組織圖像進行了分類，四分類(正常組織、良性疾病、原位癌以及侵襲癌)的準確度為77.8%，二分類(癌和非癌組織)的準確度為83.3%，腫瘤檢出的靈敏度為95.6%。

HER2是乳腺癌主要的驅動基因之一，準確的HER2檢測是乳腺癌精準治療的前提，智能病理在HER2檢測方面也進行了初步的探索。VANDENBERGHE等[11]對71例乳腺癌切除標本進行了自動HER2評分，結果顯示與病理醫師診斷結果的符合率約為83%，但有12例結果不一致，重新分析后修正了8例的診斷，分析原因是HER2染色異質性造成醫師對HER2表達結果的判斷出現了偏差。

在分子病理方面，傳統的基因檢測方式無法滿足多基因檢測指導腫瘤精準治療的需求，而NGS等新技術的出現為腫瘤精準檢測、精確治療提供了新的機遇。研究顯示，有76%病人至少有一個可用藥的變異，每個腫瘤樣本平均有3.06個基因變異，可用藥變異基因為1.57個[12]，如何將這些檢測結果轉化為臨床獲益成為當前研究的熱點。對于乳腺癌診療，已經看到了精準分子病理檢測的應用成果。21基因檢測可以評估HR陽性早期乳腺癌預后風險，判斷化療敏感性，而BRCA檢測等已被證實與遺傳性乳腺癌及鉑類、奧拉帕尼療效相關。因此，在海量的基因組學信息中，應用人工智能分析技術，已成為精準醫學不可或缺的發展要素。

智能病理的發展應用不但能減輕病理醫師負擔，在一定程度上也可以彌補病理科醫生主觀分析的不足，提升病理的定性和定量判斷水平，提高病理診斷準確度，還能為病人提供個性化的治療意見和疾病預后判斷，推動精準病理的發展。

2.3 智能決策豐富臨床實踐的決策模式

臨床實踐中，醫生的決策水平主要依賴于個人經驗與學習能力。在醫學信息不斷發展的今天，臨床醫生面臨著很大的學習壓力。已有研究顯示，一名醫生如果想緊跟醫學進展，需要每個工作日學習29 h，而在這些學習數據中，有高達80%的為非結構化數據。因此，經驗不足限制了低年資醫生的決策水平，而學習時間不足成為高年資醫生面臨的主要問題，這都會影響臨床決策的規范性。智能決策系統的研發就是為了能夠結合人工智能的學習分析能力及專家的經驗，從而得到更加準確的決策方案。

目前，智能決策系統中最成熟的為沃森腫瘤(WFO，Watson for oncology)系統，Watson系統是IBM開發的認知計算系統，具有理解、推理、學習、互動四項基本特征。Watson可以閱讀并理解大規模的結構化和非結構化數據，可以搜尋大量數據，并且可以認知內容，詮釋醫學術語，并以頂級醫學專家和真實病例為樣本，持續地自我學習并改進。Watson用于分析和診斷的數據來源包括治療指南、電子病歷數據、醫生和護士的記錄、研究資料、臨床研究、期刊文獻和病人信息。這些非結構化的數據量非常龐大，并且時刻變化，對于臨床經驗缺乏的醫學生來說，記憶這些數據的難度非常大。對于Watson來說，它可以在幾秒鐘內閱讀數百萬的文字，能夠收羅世界上最先進的醫療大數據信息，學習海量知識，并用人類語言回答問題，代替醫學生搜索各種可能的信息，輔助他們完成診斷，提升診療準確性。

至今，Watson已經初步地顯示了其在腫瘤決策中的可行性。2016年8月中旬，日本東京大學利用Watson診斷一名60多歲女性患有一種罕見的白血病，并提供了個性化診療方案，僅用了10 min。而在幾個月前，該病人還曾被其他醫院誤診。隨后，有多項探索Watson與醫生決策符合率的研究開展。SOMASHEKHAR等[13]發起的研究回顧了2014—2016年印度馬尼帕爾綜合癌癥中心通過多學科腫瘤委員會(MMDT)確診的638例乳腺癌病人，所有病例再次應用WFO診斷和治療推薦處理。結果發現WFO和MMDT的一致率達93%，且腫瘤分期和年齡等因素對其有影響，而激素受體和HER2表達等并無明顯差異。

但我們需要看到，截止目前的研究均是僅僅比較了智能決策與醫生決策符合率，并沒有進一步探究智能決策與醫生決策“孰優孰劣”，以及智能決策如何影響傳統臨床實踐。目前，一項多中心、大樣本臨床研究正在我國開展，該研究借助中國臨床腫瘤學會乳腺癌(CSCO BC)數據庫，試圖在探討智能決策與醫生決策符合率的同時，進一步探索智能決策系統的應用對不同年資醫生的影響，以及對病人獲益可能帶來的影響，我們也期待該研究的結果可以為智能決策系統的應用提供新的證據。

2.4 人工智能完善醫學教育模式

通過人工智能的應用，可以使年輕醫生迅速成長，資深醫生工作效率更高，疲憊醫生避免差錯。人工智能的應用已經解決或部分解決了很多教育領域的挑戰性問題，包括語言處理、推理、規劃和認知建模等。人工智能用數字化和充滿活力的方式為學生提供了更多參與的機會，而這些機會通常在過時的教科書或教室的固定環境中無法找到，特別是在我國當前研究生教育模式師生脫離現象嚴重的情況下[14]，人工智能更是可能成為很好的連接“橋梁”。

在醫學教育領域，WFO使用自然語言、假設生成和基于證據的學習能力為臨床決策支持系統提供幫助，供醫學專業人員和醫學生使用。Watson通過時間軸的形式展示整體治療計劃，通過顏色區分不同治療方案的推薦級別，提供包括結果統計信息和MSK審核推薦的出版物信息，直接鏈接到PubMed數據庫獲取摘要和部分原文，并提供兩種治療方案的對比及相應的循證支持，根據病人的基本信息快速匹配相應的循證證據，可按照循證的質量、日期及相關性排序，歸納和提取循證證據的信息及結果，幫助醫生提高閱讀效率。

DxR Clinician是專門針對教學型醫院、醫學類院校及住院醫師的網絡虛擬病人系統，該系統被廣泛應用于教育教學和醫學生臨床思維評估中[15]。軟件采集了數百個真實的病人資料，并由專家及人工智能編寫為特定癥例，這些癥例涵蓋廣泛的臨床問題。醫學生通過對虛擬病人的問診、模擬查體和輔助檢查，做出擬診，進而診斷并設計治療方案。對于教師來說，DxR Clinician作為一套有用的分析工具，可以幫助教師了解學生的行為表現并調整課程；對于學生來說，可以快速培養臨床問題的解決能力。

總之，人工智能已成為當今發展的重要方向，國務院也已將人工智能列為發展重點規劃。在醫學領域，智能病理、智能影像發展迅速，提高了腫瘤的精準診斷與治療，而智能決策系統的研發，更是幫助臨床醫生緊跟醫學進展，掌握循證醫學證據，更加充分自如地應對臨床問題。人機對話，合作共贏，人工智能時代正在向我們走來。

[1] 許鳳銳,江澤飛. 精準醫學時代腫瘤治療決策:大數據與小隨機[J]. 中華醫學雜志, 2017,97(4):241-243.

[2] GIL Y. From data to knowledge to discoveries: Artificial intelligence and scientific workflows[J]. Scientific Programming, 2015,17(3):231-246.

[3] GIGER M L. Update on the potential of computer-aided diagnosis for breast cancer[J]. Future Oncol, 2010,6(1):1-4.

[4] BICKELHAUPT S, PAECH D, KICKINGEREDER P, et al. Prediction of malignancy by a radiomic signature from contrast agent-free diffusion MRI in suspicious breast lesions found on screening mammography[J]. J Magn Reson Imaging, 2017,46(2):604-616.

[5] WU J, SUN X, WANG J, et al. Identifying relations between imaging phenotypes and molecular subtypes of breast cancer: Model discovery and external validation[J]. J Magn Reson Imaging, 2017,46(4):1017-1027.

[6] WANG J, KATO F, OYAMA-MANABE N, et al. Identi-fying triple-negative breast cancer using background parenchymal enhancement heterogeneity on dynamic contrast-enhanced MRI:A pilot radiomics study[J]. PLoS One,

2015,10(11):e143308.

[7] FAN M, LI H, WANG S, et al. Radiomic analysis reveals DCE-MRI features for prediction of molecular subtypes of breast cancer[J]. PLoS One, 2017,12(2):e171683.

[8] COROLLER T P, AGRAWAL V, NARAYAN V, et al. Radiomic phenotype features predict pathological response in non-small cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2016,119(3):480-486.

[9] ZADEHA S, SEYYED S M C, MOHAMMADI Z. A novel and reliable computational intelligence system for breast cancer detection[J]. Med Biol Eng Comput, 2017(9):1-12.

[10] ARAUJO T, ARESTA G, CASTRO E, et al. Classification of breast cancer histology images using Convolutional Neural Networks [J]. PLoS One, 2017,12(6):e0177544.

[11] VANDENBERGHE M E, SCOTT M L, SCORER P W, et al. Relevance of deep learning to facilitate the diagnosis of HER2 status in breast cancer[J]. Sci Rep, 2017,7:45938.

[12] FRAMPTON G M, FICHTENHOLTZ A, OTTO G A, et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing[J]. Nature Biotechnology, 2013,31(11):1023.

[13] SOMASHEKHAR S P, SEPULVEDA M J, PUGLIELLI S, et al. Watson for oncology and breast cancer treatment recommendations:Agreement with an expert multidisciplinary tumor board[J]. Ann Oncol, 2018.[Epub ahead of print]

[14] 許鳳銳,江澤飛. 臨床醫學研究生培養模式的探討[J]. 中國高等醫學教育, 2017(1):129-130.

[15] 陸耀紅,鄒揚,施丹丹,等. DxR Clinician在國內醫學模擬教學中的應用[J]. 中華醫學教育探索雜志, 2014,13(4):402-406.