復雜性區域疼痛綜合征治療的研究進展

張雪晶,曲福玲,段曉琴,劉顏芬,劉忠良

(吉林大學第二醫院康復醫學科，吉林 長春130041)

復雜性區域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS)是一種復雜的臨床疼痛綜合征，是一種罕見病，也是目前在醫學領域中最具有挑戰的難治性疼痛之一。CRPS是發生于身體局部區域的疼痛綜合征，伴有感覺、運動、自主神經、皮膚和骨的異常改變。臨床主要表現為患側肢體的持續性疼痛(上肢CRPS發生率高于下肢)，疼痛可呈自發痛或誘發痛，患肢會出現營養障礙如受損的部位及周圍組織水腫，有出汗及皮膚溫度和毛發減少等改變，最終導致患者運動功能障礙。CRPS病因不明，通常繼發于一個原始的創傷(部分患者無原始病因)，可能是骨折、術后或不經意的微小創傷等，其最主要的特點是與原始創傷不相符合的劇烈疼痛[1]。

現階段尚無對CRPS的特效治療方法，國內對該病認識不足，關于該病的臨床研究文獻較少，尚無相關的統計學資料，也尚無相應的指南。但在國際上對于CRPS的治療基本已確立了跨學科合作的基礎原則：多學科疼痛治療(multimodal pain therapy，MMPT)主要以患者的疼痛管理以及促進功能恢復為主。本文綜合介紹CRPS的藥物治療、康復治療和手術介入治療等治療方法，以期為CRPS的臨床治療和進一步的科學研究提供參考。

1 CRPS的概述

1.1 CRPS的診斷標準

目前，CRPS診斷主要采用2007年Harden等[2]制定的布達佩斯標準，認為 CRPS 的診斷必須符合以下條件:①與原發傷害性事件不相稱的持續性疼痛；②至少包含以下描述的4類體征中的 3 類，每類體征至少含有1項。a.感覺，感覺減退和(或)異常性疼痛；b.血管舒縮功能，皮膚溫度不對稱和(或)皮膚顏色變化和(或)皮膚顏色不對稱；c.出汗/水腫，水腫和(或)出汗變化和(或)出汗不對稱；d.運動/營養，活動度減小和(或)運動功能障礙(減弱、震顫和張力障礙)和(或)營養改變(毛發、指甲和皮膚)；③評估時至少表現有以下4類體征中的2 類，每類體征至少含有1項。a.感覺，表現為痛覺過敏(對針刺)和(或)異常性疼痛(對輕觸和(或)溫度覺和(或)軀體深壓和(或)關節運動)；b.血管舒縮，表現為體溫不對稱(>1℃)和(或)皮膚顏色變化和(或)不對稱；c.出汗/水腫,表現為水腫和(或)出汗變化和(或)出汗不對稱；d.運動/營養,表現為活動度減少和(或)運動功能障礙(減弱、震顫和張力障礙)和(或)營養改變(毛發、指甲和皮膚)；④不能診斷為其他疾病。

1.2 CRPS的發病機制

關于CRPS的發病機制目前尚未明確。關于CRPS的研究認為CRPS的病理生理學基礎是炎性反應、外周敏化和中樞系統重塑等幾個方面。炎癥反應：在機體受到創傷后，作為免疫系統為傷害應答產生各種炎癥細胞會遷移到損傷處并釋放炎癥介質，如前列腺素E2、緩激肽、神經生長因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白細胞介素等，這些炎癥介質均可以誘發痛覺過敏[3]。炎癥反應會升高血壓，改變血管的通透性，引起疼痛、流汗和皮膚溫度等的改變，而這些改變通常會在CRPS患者的急性期出現。外周敏化：創傷以及炎性反應都可能導致神經損傷，神經損傷會觸發神經遞質、生長因子和受體等的改變，導致神經細胞異常的自發電位以及初級痛覺傳入感受器的超興奮性，進而使外周敏化，而外周敏化會增加患者對傷害的感受性和對疼痛的敏感度[4]。中樞神經系統重塑：已經外周敏化的傳入C纖維會觸發中樞神經系統敏化的進程，導致脊髓、大腦內的神經元突觸興奮性和功能的改變(與鈣離子、N-甲基-D-天冬氨酸受體通道一致)，產生了觸摸痛和痛覺過敏[5-6]。中樞敏化被認為是形成CRPS的慢性長期疼痛的重要原因，而長期中樞敏化則會引起適應不良的中樞神經系統異常重塑，不能正常執行其功能。

CRPS發病機制復雜且多變，其可能是由機體的炎性免疫反應以及神經系統的適應不良共同作用導致機體的異常疼痛。

1.3 CRPS的分型

CRPS可分為Ⅰ和Ⅱ型2種類型：CRPSⅠ型即反射性交感神經萎縮癥(reflex sympathetic dystrophy，RSD)，CRPSⅡ型為灼性神經痛，表現為灼燒痛，常繼發于神經損傷后，因此兩者間的區別在于CRPSⅡ型有明確的神經損傷而CRPSⅠ型沒有，可通過肌電圖或是神經傳導速度檢查加以鑒別。通常CRPS無法用單一的機制來解釋其難治性疼痛，給臨床醫生在治療中增加了很大的難度。

2 藥物治療

困擾CRPS患者的主要問題就是疼痛，因此對CRPS患者的疼痛管理至關重要。目前臨床主要是通過藥物治療來緩解患者的疼痛。

2.1 常規用藥

非甾體類抗炎藥和糖皮質激素等一直是治療疼痛的常規用藥，被臨床醫生及患者所接受，但在CRPS的治療中，糖皮質激素治療可以減輕部分疼痛，改善患側肢體活動度[7]。非甾體類抗炎藥物雖也有應用，但因相關文章質量不高，Perez等[8]在2010年指定的指南中不推薦使用非甾體類抗炎藥物。

2.2 特殊用藥

2.2.1 二磷酸鹽 二磷酸鹽是強效的骨吸收抑制劑，通過抑制破骨細胞的活性從而減少骨的重吸收，主要治療骨質疏松以及骨代謝性疾病。二磷酸鹽對于CRPS的治療機制尚未明確，但是在臨床上二磷酸鹽對于CRPSⅠ型患者減輕疼痛和功能恢復有長期療效，Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推薦使用，證據等級為強。該指南中用于治療CRPSⅠ型的二磷酸鹽主要為帕米磷酸鈉(60 mg，單次靜注)、阿倫磷酸鈉(7.5 mg·d-1，共靜注3 d或口服40 mg·d-1，療程56 d)和氯磷酸鹽(300 mg·d-1，共靜注10 d)。Chevreau等[10]在總結了相關的臨床隨機對照試驗(randomised controlled trials, RCT)后也得出了二磷酸鹽有益于CRPS的治療，但是Varenna 等[11]指出二磷酸鹽對于采用放射性示蹤劑核素骨掃描結果顯示藥物濃度低的患者療效差，提示二磷酸鹽對于一部分CRPS患者并不適用。

2.2.2 免疫球蛋白 靜注免疫球蛋白可緩解CRPS患者的疼痛，免疫球蛋白可能是消除了CRPS患者的促炎癥細胞因子(TNF和IL-6等)。Goebel等[12]曾給予CRPS患者靜注0.5 g·kg-1免疫球蛋白至少28 d，與安慰劑組比較，使用免球蛋白的患者疼痛明顯減輕，且無嚴重的不良反應。然而，近期Goebel等[13]進行的相關研究表明：低劑量免疫球蛋白治療病程較長的CRPS患者效果不明顯。雖然免疫球蛋白相對于很多治療CRPS的藥物來說較為安全，但是仍需要更多高質量臨床試驗支持，并且需要深入探討治療的劑量以及切入時間點。

2.2.3 免疫聯合治療 基于近年來提出的CRPS是自身免疫病的假設， Aradillas等[14]指出血漿置換后聯合免疫球蛋白或口服免疫調節藥物等可以明顯減輕患者疼痛。

2.2.4 氯胺酮 氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，從20世紀70年代開始作為麻醉劑使用，1989年首次報道在臨床上作為鎮痛劑使用，此后被廣泛應用于圍手術期的急性疼痛管理。氯胺酮用于治療CRPS的機制可能是NMDA受體在中樞敏化的環節中起了重要作用。在CRPS臨床治療上，具體用法用量不統一，靜脈注射劑量0.35～7.00 mg·kg-1·h-1，治療時間30 min～ 8周[15]。Perez等[8]在2010年指定的指南中指出采用非麻醉用量10～50 mg·h-1，可以減輕疼痛。氯胺酮作為鎮痛藥不引起呼吸抑制，較阿片類藥物安全。但是由于其不良反應相對較多，如致幻、肝損傷和血壓上升等，因此臨床醫生對于氯胺酮的使用應慎重。

2.2.5 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物是離子通道阻滯劑，可以阻止鈉或鈣離子進入神經元減少動作電位。常用的離子通道阻滯劑有加巴噴丁和卡馬西平等。加巴噴丁常作為止痛藥物可應用于CRPS的治療，可以明顯改善患者的疼痛[16]，但是不良反應不容忽視，易引起患者情緒失控，并且尚無證據能證明其可以長期應用，因此一般選擇其作為CRPS早期疼痛管理。Harke等[17]通過一項RCT指出：使用卡馬西平的CRPS患者止痛療效優于使用安慰劑的對照組患者。但是該藥的不良反應也需要引起重視。

2.2.6 降鈣素 降鈣素是由甲狀腺產生的多肽激素，除了對骨骼的影響外還有鎮痛作用，應用在一些急性、慢性疼痛疾病中。而且降鈣素是CRPS治療的研究中少數有RCT文章報道的藥物，Perez等[18]在進行了Meta分析后推薦 100～300 U·d-1劑量降鈣素在鼻腔內應用。

2.2.7 自由基清除劑 研究[19]表明：外用50%二甲基亞砜乳膏可以減輕CRPSⅠ型患者的疼痛。還有研究使用復合止痛膏(氯胺酮、己酮可可堿、可樂定和二甲基亞砜)治療CRPS，也在一定程度上緩解患者的疼痛[20]。

2.2.8 肉毒桿菌毒素 A型肉毒素可以減輕疼痛并且松弛肌肉，近年來開始應用到CRPS的治療上，但用法用量的選擇主要依賴醫生的臨床經驗，因此需要更多的證據以明確如何正確應用[21]。

2.3 預防用藥

維生素C可以通過抗氧化機制抑制促炎癥反應，Perez等[8]在2010年指定的指南中推薦其作為預防CRPS一線藥物,美國骨科醫師學會(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)在2009年的臨床指南中也建議使用500 mg·d-1維生素C，共50 d，作為預防橈骨遠端骨折所引起CRPS的治療藥物。研究[22]表明：維生素C對于預防肢體損傷或者術后引起的CRPS有效，也有文章針對AAOS提出的建議分析提出可行結論。但是Evaniew 等[23]通過Meta分析顯示：維生素C對于預防橈骨遠端骨折所引起的CRPS并無明顯作用，而且對于維生素C的劑量問題觀點也并不統一,劑量為200～1 500 mg·d-1。AAOS推薦的維生素C用量為500 mg·d-1,該用量不產生不良反應。與CRPS相關的研究顯示：大劑量使用維生素C的情況仍然存在，雖然不良反應暫未明確[23]，但應注意大劑量使用維生素C易形成草酸鈣，因此對劑量的選擇還需謹慎。隨著對CRPS的發病機制研究的不斷深入，越來越多的藥物治療方法如靜注英夫利昔單抗(針對細胞因子TNF-α 抗體)等在臨床開始應用，但是藥物治療CRPS仍需不斷地探索。

3 康復治療

藥物治療在CRPS治療中有著不可替代的作用，康復治療中的物理因子對于疼痛也有很好的療效，對于CRPS患者的功能恢復應主要依靠運動療法和作業療法等康復治療。近年來臨床中應用的康復治療有以下幾種：

3.1 作業治療

3.1.1 運動想象 運動想象是指為了提高運動功能而進行的反復運動想象，無任何運動輸出，根據運動記憶在大腦中激活某一活動的特定區域，從而達到提高運動功能的目的。其機制可能是實際執行動作所使用的神經回路與想象動作時的神經回路存在重疊。這些神經回路可能包括：前額葉皮層、前運動皮層、輔助運動區、扣帶皮層、頂葉皮層和小腦等。這些部分區域在CRPS患者實際執行動作和想象動作時都發生了變化[24-25]。用于治療CRPS可能是通過想象運動刺激了相關的感覺運動區域從而促進了大腦的重塑。在運動想象中，值得注意的分級運動想象。分級運動想象是基于運動想象的理論以及實踐的基礎上形成的分階段治療，分為3個步驟：①辨別左右；②明確的運動想象；③鏡像治療。分級運動想象對CRPS的療效很好，被Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推薦使用。一些臨床試驗[26-27]也得出了較好的結論。

3.1.2 鏡像治療 鏡像治療是一種基于視覺刺激，利用平面鏡成像原理，將健側活動的畫面復制到患側，通過鏡像中的視覺反饋，激活大腦相應皮層的鏡像神經系統，從而幫助恢復患側肢體的運動功能。近幾年來開始鏡像治療已應用于CRPS的治療，認為可以有助于中樞重塑，Smart等[28]指出：鏡像治療可以減輕患者的疼痛，并有助于患者功能恢復。而且在CRPS的治療方法中，鏡像治療較為安全，臨床醫生應多進行嘗試。

3.1.3 疼痛暴露物理療法(pain exposure physiotherapy，PEPT) 與以往的物理治療不同，疼痛暴露物理療法需要通過治療師的幫助讓患者正確認識到疾病帶來的疼痛，并且忽視這種疼痛。在治療以及日常活動中“強迫”使用患側肢體，而隨著功能的恢復，疼痛也會逐漸減弱，以此幫助患者適應日常生活。治療主要集中在特定的日常活動、訓練肌肉力量以及關節活動度等，治療方式采取主動與被動相結合。需要注意的是在PEPT的治療中，無論是藥物還是輔助器具等的治療均建議停用。Barnhoornd等[29]的一項RCT研究顯示：與常規治療比較，PEPT患者的關節活動度提高更多。PEPT在我國現階段治療中應用較少，建議臨床嘗試。

3.2 物理因子治療

3.2.1 經顱磁刺激 Picarelli等[30]通過研究證明：重復高頻經顱磁刺激運動皮質區M1區對于難治性CRPSⅠ型患者有效，雖機制尚未明確，但是重復經顱磁刺激通過改變大腦皮質的興奮性，改善腦血流和代謝，調節神經遞質表達，可以改變神經系統可塑性，為CRPS的治療提供了一個新的思路和有效方法。

3.2.2 經皮神經電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS) TENS是通過皮膚將特定的低頻脈沖電流輸入人體以治療疼痛的電療方法。其主要作用機制：TENS治療可以增加內源性鎮痛物質的釋放，誘導局部血管的舒張，在CRPS的疼痛管理中，TENS可以打破患者疼痛的惡性循環。Bilgili等[31]的一項RCT研究顯示：在治療中加入TENS對 CRPS患者有益。

4 手術介入治療

4.1 交感神經阻滯

交感神經阻滯在臨床上常被用作止痛手段，臨床醫生常選用的方式主要是星狀交感神經節阻滯及腰交感神經阻滯，選用的藥物包括局麻藥、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、胍乙啶和利血平等。星狀神經節阻滯即頸胸交感神經節阻滯術是將局部麻醉藥物注入含有星狀神經節的疏松結締內,從而阻滯支配頭、面、頸、肩胛、上肢、前胸和后背等部位交感神經的方法。主要用于治療由上肢損傷引起的CRPS患者[32]。腰交感神經節阻滯類似于星狀神經節阻滯，但部位是在腰交感神經周圍，主要用于由下肢損傷引起的CRPS患者[33]。

4.2 脊髓電刺激

脊髓電刺激是目前公認的治療慢性頑固性疼痛的方法，通過植入式脊髓硬膜外間隙的電極傳遞的電刺激，阻斷疼痛信號通過脊髓向大腦皮層傳遞，從而達到控制疼痛的目的。研究[34]顯示：脊髓電刺激可以減輕CRPS Ⅰ型患者的疼痛，提高患者的生活質量，但是并不能改善運動功能。也有研究[35]報道：使用高頻脊髓刺激(10 Hz)可減輕CRPS患者疼痛。雖然，脊髓刺激對于頑固性疼痛治療效果良好，但因脊髓刺激的有創性，因此在選擇上應謹慎考慮。

4.3 超聲引導下脈沖射頻

脈沖射頻機制目前尚未完全明確，其可能涉及脈沖射頻抑制脊髓背角小膠質細胞的活化、影響細胞因子的表達、痛覺纖維的傳導及離子通道等。Kim等[36]在超聲引導下對CRPS患者的頸交感神經進行脈沖射頻，取得了理想的結果。Chae等[37]對CRPS患者的腓淺神經進行脈沖射頻，也證明了脈沖射頻的有效性。Choi等[38]在超聲引導下對坐骨神經進行脈沖射頻，對于1例小腿和足疼痛的CRPS Ⅱ型患者有效。上述幾個案例報道為臨床醫生提供了新的思路：超聲引導下的脈沖射頻擁有安全、便捷的特點，但是目前應用極少，可以考慮將其應用于CRPS的治療。

4.4 手術治療

4.4.1 脊髓背根入髓區損毀術 該手術技術是通過射頻電極或雙極電凝選擇性破壞位于脊髓后外側的神經元，以阻斷這一區域感覺神經纖維進入脊髓，并抑制脊髓后角的自發活動電位，從而永久性破壞傷害性傳入通路的二級神經元，使疼痛緩解。近年來有研究者提出將其用于嚴重頑固性CRPS治療，Kanpolat等[39]對2例術后患者進行了長期隨訪結果顯示：手術療效好，患者對疼痛緩解滿意。但這項手術是破壞性手術，要求術者有熟練的手術經驗，有嚴格的適應證，并不能作為一線治療，當常規的治療方式甚至神經阻滯、脊髓電刺激等均對CRPS患者無效時，才可以考慮進行。

4.4.2 交感神經切除術 交感神經切除術適用于對于交感神經阻滯療效好但是持續時間短的CRPS患者病。

5 心理治療

成功的治療應該是醫學、心理和社會三方面相結合。近些年來關于CRPS患者的心理問題開始引起關注，在缺乏明確治療方式的前提下，臨床醫生也開始意識到多學科合作的重要性，患者的心理問題也可能導致病情加重，應適當進行心理疏導以減輕患者的心理負擔。

6 小 結

盡管醫學界關注CRPS已經有幾十年的時間，但是對CRPS的研究和認識仍有限，尤其是目前并不能明確CRPS的發病機制，所以大多數情況下只能對癥治療，進行疼痛管理。而對于CRPS的疼痛管理，應因人而異，采取多樣化的治療。臨床醫生應盡早明確CRPS的診斷，早期開展治療，藥物治療、康復治療與心理治療等相結合。隨著近年來對于CRPS的研究越來越多，臨床醫生也應嘗試采用更多的新方法治療頑固疼痛，甚至在必要時應用特殊的治療手段以解決患者的病痛，提高患者生活質量。