椎體間融合術中植骨材料的研究進展

范時洋，曾忠友

武警浙江總隊嘉興醫院骨二科，浙江 314000

脊柱生理彎曲的存在導致脊柱不僅受到垂直壓力，還會受到剪切和旋轉應力的影響，手術后維持脊柱的穩定性僅靠內固定很難達到，椎體間融合可以有效地分擔內固定負荷，防止內固定松動、斷裂［1-2］。最初的手術只能在椎體間植入骨組織來促進椎體間穩定。融合器的發明促進了椎體間融合的發展，先后出現了鈦制螺紋旋入式椎間融合器、高分子聚合材料（聚醚醚酮）椎間融合器、可吸收椎間融合器、多孔鈦合金材料融合器［3-4］以及最新研究的3D打印復合材料融合器［5］。但是，融合器的發展離不開植骨材料的選擇，李庚勝等［6］認為理想的椎體間融合需要有活躍成骨、骨誘導和爬行替代能力而無免疫活性的充足的植骨材料。同時植骨材料的選擇應該遵循安全有效、操作簡便的原則，選擇可以對骨小梁起到支撐作用和應力傳導的材料，降低植骨下陷的發生率［7］。臨床上先后出現過自體骨、異體骨、鈣磷陶瓷材料、新型生物加工材料、組織工程復合材料以及骨誘導因子復合骨材料等。每種材料均有各自的優缺點。本文就此做一綜述，以期幫助臨床醫師選擇合適的植骨材料。

1 自體骨

自體骨具有成骨性、骨誘導性、骨傳導性，并且能夠提供足夠的力學支持，被譽為脊柱融合植骨的“金標準”［8］。臨床上應用的自體骨來源主要有切除的棘突、椎板骨以及髂前、髂后上棘骨。椎板及棘突骨取材方便，手術創口小，患者創傷輕，但數量與質量通常難以保障。與椎板和棘突相比，髂骨的植骨量可以得到保證，并且髂骨富含各類成骨細胞，能加速植骨融合［9］，但是仍存在很多不可避免的缺點，如創傷大，術后可出現疼痛、感染、出血、骨折、神經血管損傷及骨盆不穩等并發癥。另外，對于多節段融合的患者，取自體骨達不到椎體間融合植骨材料的需求量。而且，臨床上接受脊柱融合手術的主要是退行性疾病患者，這些患者往往年齡較大，通常伴有骨質疏松及其他全身性疾病，如糖尿病、心血管疾病等，其自體骨的骨誘導活性不高、成骨性低，因此，其自體骨的質量達不到植骨融合材料的要求。為了改善自體骨融合的生物學環境限制，提高骨愈合能力，增加椎體間融合成功率，學者們研制出許多其他不同的骨移植替代材料。

2 骨替代材料

理想的骨替代材料應該符合骨再生的基本條件，具有良好的生物相容性、骨誘導性及骨傳導性。骨替代材料的研究已有近百年歷史，臨床上陸續出現過生物惰性材料、生物活性材料及可降解材料，目前在臨床上獲得應用的主要有異體骨、鈣磷陶瓷材料、組織工程骨、聚合材料以及復合生長因子合成的復合骨材料［10］。這些材料各自的細胞學、生化結構特點決定了各自的臨床應用范圍，如異體骨用于椎體間融合需與自體骨混合應用。并且骨替代材料融合椎體與椎體周邊組織，如肌肉、韌帶等都有緊密關聯［11］，不同材料的兼容性決定了它的應用前景［12］。隨著骨移植材料制備工藝、消毒保存條件的不斷進步，提高了其使用的生物安全性，大大降低了并發癥發生率，取材方便、操作簡單的優點使骨替代材料在臨床上受到越來越多脊柱外科醫師的青睞。

2.1 異體骨

異體骨分為異種骨和同種異體骨，臨床上常用的異種骨主要是牛松質骨，它來源廣泛、制作方法簡單、價格優惠，因其具有免疫原性，常采用脫蛋白方法去除其免疫原性使其成為脫蛋白異種骨［13］，但是在進行去免疫原性的同時也不可避免地減低了它的誘導活性，臨床上往往不能單獨使用，需要與自體骨混合才能獲得滿意的融合效果。同種異體骨，具有骨誘導性和骨傳導性，可以解決生物安全性問題，能夠提供骨生長所需的生物學環境，力學性能好，是較為理想的植骨材料［14-15］。但其存在來源受倫理學限制，骨誘導作用弱，易發生炎癥、免疫排斥、疾病傳播且價格昂貴等缺點［16］。因此，研究者試圖采用全人工材料來避免這些問題。

2.2 鈣磷陶瓷材料

鈣磷陶瓷是利用類似人體骨的成分組成達到與自體骨相同效能的一種骨移植替代材料，在脊柱融合研究中應用較早，主要包括羥基磷灰石、磷酸三鈣和碳酸鈣。大量的研究已證實其安全有效，Emery等［17］在狗的脊柱椎體間融合中比較了3種不同鈣磷陶瓷（羥基磷灰石、羥基磷灰石-磷酸三鈣、碳酸鈣），活檢病理結果可見3種融合材料均有骨生長。Mills等［18］研究證明納米羥基磷灰石-聚酰胺66復合材料具有良好的椎體支撐力學性能，可以滿足脊柱前柱強度重建需求。張德盛等［19］證明納米羥基磷灰石-聚酰胺66復合生物活性支撐材料在脊柱重建中可提高植骨融合率，有效恢復椎體結構和高度。隨著技術不斷進步，新型納米羥基磷灰石-聚酰胺66復合物，其納米級的微觀結構與天然骨基質十分接近，具有高度的仿生特征，具有與人體皮質骨相近的力學特性［20］，可通過射線且不干擾電磁場，臨床可以應用MRI檢查來評估治療效果［21］，是一種被許多科研工作者看好的新型重建材料。盡管現在在臨床上已得到部分推廣，但其生物安全性尚需長時間隨訪研究來證實，以期研究出更多能媲美自體骨的異體骨來滿足臨床需要。

2.3 新型生物聚合材料

聚合生物骨材料是通過一定的工藝，如表面噴涂、電弧離子鍍層、生物涂層或加入添加劑（生長因子）等，使其具有生物降解性，植入體內后，在局部微環境刺激下被再生的骨組織逐漸長入替代；其具有更加可靠的生物安全性，植入體內人體不會產生不良反應；其具有一定的微孔結構，為骨細胞提供三維生長空間和組織微環境，利于新骨細胞的粘附、生長；其抗壓、抗拉伸及抗折強度較高，可起到一定的支撐作用［22］。用于椎體間融合大大提高了椎體間生物活性和成骨效能，并且增強了抗壓強度和支撐作用，滿足椎體間融合需求。韓成龍等［23］報道在脊髓型頸椎病行前路椎體間融合術中采用聚醚醚酮椎體間融合器結合羥基磷灰石-聚酰胺復合人工骨可明顯提高椎間融合率。郭晶等［24］發現聚醚醚酮-納米氟磷灰石復合材料和聚醚醚酮-納米二氧化鈦復合材料均可提高成骨效能。生物骨材料混合自體髂骨移植修復寰樞椎可復性脫位效果與大塊自體髂骨植骨融合組療效相當，減少了自體骨的切取，避免更大創傷，減輕疼痛，有助于早日康復鍛煉［25-26］。納米晶膠原基骨材料具有與天然人體骨十分接近的多孔結構，應用于人體中不會產生排斥反應［27］，研究證明納米晶膠原基骨材料植入人體后逐漸減少，而人體骨細胞逐漸增多，最終，納米晶膠原基骨材料被人體骨細胞完全替代，達到理想的修復效果［28-29］。有報道稱將納米晶膠原基骨材料應用于人體腰椎植骨融合術中，患者的臨床癥狀和體征得到有效緩解，納米晶膠原基骨材料隨著時間的推移逐漸降解，且沒有不良反應發生［30］。但其制作工藝復雜、成本高、缺乏統一規范化的生產流程及應用指南，限制了其在臨床上的大量推廣應用。

2.4 組織工程復合骨材料

組織工程復合骨材料是在組織工程學基礎上研制開發出的新型骨移植替代材料，具有骨誘導因子、骨前體細胞和相應的生物材料載體，目前臨床上應用成熟的主要是在創傷骨科大量骨缺損的修復方面。近年來，許多學者著手研究組織工程在椎體間融合領域的應用［31］。間充質干細胞（MSC）具有誘導分化潛能，可分化成中胚層、外胚層組織，可向成骨細胞、成軟骨細胞方向分化［32］，通過自體MSC培養出的骨組織細胞等同于自體骨，符合椎體間融合材料的金標準。王健等［33］研究發現在腰椎椎體融合中，采用羥基磷灰石-磷酸三鈣復合材料中加入自體骨髓富集的MSC進行骨移植，其融合率等同于采用自體髂骨進行骨移植。Seo等［34］研究證明復合羥基磷灰石加入MSC后融合率明顯高于未加入MSC組。Olivares等［35］研究發現在鈦合金融合器表面加入人成骨樣細胞具有更高的成骨分化水平，含有更高的堿性磷酸酶活性、骨鈣素以及骨形態蛋白表達。以組織工程學技術和原理為基礎制作成的羥基磷灰石-聚酰胺復合人工骨成為一種類似于人體自身骨的復合骨材料［36］。有學者通過組織工程骨實驗發現，將兔骨髓MSC與納米晶膠原基骨修復材料進行體外復合培養時可以得到一塊跟人體骨非常接近的骨組織［37］。但是，通過基因治療和組織工程方法構建的骨移植替代材料目前還停留在動物實驗水平，臨床上報道欠缺，尚需大量的科學實驗證明其安全性和有效性。

2.5 骨誘導調控因子復合材料

骨誘導調控因子是一類可以促進骨細胞生長、成骨的具有高度活性的有機成分。最初在1963年就發現了骨形態發生蛋白（BMP），后來陸續發現其各種亞型，如BMP-2、BMP-7及重組骨形態發生蛋白（rhBMP）等，其各自生化特點及效能也陸續在文獻中報道［38］。BMP誘導成骨時主要分為趨化期、分化期、骨質形成期和重塑期4個階段。Hollinger等［39］在動物實驗中重組BMP-2和BMP-7復合載體發現其可有效地提高脊柱融合率。犬腰椎椎體間融合實驗證明rhBMP-2復合材料比自體骨和同種異體骨能更好地促進腰椎椎體間融合［40］。多種生長因子聯合應用可以彌補單一生長因子應用的不足。自體富血小板血漿（PRP）是血小板濃縮物，其血小板含量可達正常血漿的10倍，作為一種自體血來源的產品，因獲取方便、創傷小、制備簡便及具有生物學治療潛能等優點，現已被廣泛應用于組織再生、創面修復、感染治療和功能重建等領域［41］。PRP含有多種高濃度的生長因子，當血小板被激活后能通過其α顆粒釋放出諸如血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子β（TGF-β）、類胰島素生長因子（IGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）等多種生長因子［42-43］。TGF-β能夠促進細胞的分化及移植物的轉變，PDGF能夠抑制程序性細胞凋亡，并能吸附巨嗜細胞、纖維母細胞、毛細血管內皮細胞和血管平滑肌細胞，表皮生長因子（EGF）和PDGF能增加DNA 的合成和細胞的復制［44］。最近有研究表明PRP對骨前體細胞有誘導分化作用［45］。翟文亮等［46］將脫蛋白異種骨與PRP相結合，證明了脫蛋白牛松質骨+PRP的組合方式可以提高腰椎椎體的融合率。現階段尚需解決的問題是在保證安全性的同時有效監控融合過程中骨誘導因子的持續狀態，使其達到最理想的濃度，提高脊柱融合率和臨床療效。

3 結論與展望

隨著現代醫學的發展，脊柱融合術也在日新月異的蓬勃發展中，不斷有新技術、新發現、新結論在文獻中報道。脊柱融合的主要方式從最初的后路椎體間融合、后外側椎體間融合、前路椎體間融合到后來的后路椎間孔椎體間融合和 360° 融合［47-49］。雖然手術技術不斷提高，但脊柱椎體間融合成功的評價指標和臨床療效仍缺乏有效的統一標準［50］，每種研究結果往往孤立甚至存在沖突矛盾，很難形成一個囊括各種技術在內的綜合結論［51］。椎體間融合是一個長期、復雜的過程，僅僅依靠單一局部的因素往往很難獲得滿意的效果。本文主要是從椎體間融合植骨材料因素入手，希望找到一種最理想的融合植骨材料，以提高椎體間融合率。

植骨材料的選擇對融合成功至關重要，單一自體骨往往不能避免額外的創傷，增加患者痛苦；同種異體骨或異種骨其生物安全性值得商榷；單一鈣磷陶瓷材料也很難滿足骨生長的條件；由各種材料及誘導生長因子共同組成的生物聚合骨材料，在保留各自的生物學特性的同時，通過聚合彌補了獨自應用時的缺陷，增強了促進骨融合的能力，提高了融合效率，尤其適用于臨床上高齡伴有全身基礎疾病的患者，大大提高了椎體間融合的成功率，減輕了患者痛苦，受到許多臨床醫師的青睞。另外，隨著骨組織工程及3D打印技術的發展，相信在不久的將來，可以根據每個患者椎體間隙的高度定量培養組織工程骨來滿足臨床需要，困擾脊柱外科醫師的植骨材料難題有望得到解決。通過組織工程量身定制的骨材料的直接植入，大大縮短了手術時間，避免了不必要的創傷，提高了脊柱融合成功率，能夠最大程度地減輕患者痛苦，將成為未來椎體間融合植骨材料的發展重點。

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