放射性肺損傷的研究進展*

姚逸臨 李和根 綜述 朱麗華 肖凌 審校

(國家中醫臨床研究基地·上海市中醫腫瘤臨床醫學中心·上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海 200032)

放療是治療惡性腫瘤的重要手段之一，被廣泛應用于肺癌[1-2]、食管癌[3-4]、縱膈腫瘤[5]和乳腺癌[6]等胸部腫瘤的治療。但與此同時，在放療過程中，患者正常的肺組織也不可避免地會受到一定的照射而造成放射性肺損傷(Radiation-induced Pulmonary Injury，RIPI)。因為正常的肺組織常常對放射線比較敏感，而放射性肺損傷就是肺組織在受到過量的放射性輻射后而隨即出現的一系列病理變化。在和平時期，作為一種常見并發癥，放射性肺損傷往往可見于嚴重核泄露事故、胸部腫瘤放射治療和臨床上骨髓移植預處理之后。放射性肺損傷主要包括兩種表現：早期的放射性肺炎(Radiation-induced Pneumonitis，RIP)以及后期的放射性肺纖維化(Radiation-induced Pulmonary Fibrosis，RIPF)[7-8]。其中，放射性肺炎即為放射范圍內正常的肺組織接受了超量放療劑量時而發生的急性炎癥反應，往往發生于胸部惡性腫瘤患者接受正常放射治療后[9]。目前已有報道認為，放射性肺炎為放射治療的遲發反應，在某些情況下可愈合。因此，積極主動地去防治放射性肺炎是預防和阻止進一步放射性肺纖維化的一種有效手段。反之，嚴重的放射性肺炎可能導致永久的肺纖維化且不可逆轉。這一嚴重后果不僅大大限制了胸部腫瘤患者的下一步放療手段，而且會顯著地影響患者的生活質量，甚至危及生命。

1 現代醫學對放射性肺損傷的認識與治療

人體組織在遭受放射線損傷后的會自發修復反應，以保護組織器官的相對完整性。放射性肺損傷的病理改變在胸部放療一開始就已經悄然而緩慢的發生。但是當阻止損傷較大或者由于反復的損傷，其程度超出了損傷區域周圍細胞的再生修復能力時，間質纖維結締組織將會大量增生而產生更多的細胞外基質，對缺損組織進行修復，這就是組織發生了纖維化的病理改變。組織的形態缺損雖然可以被增生的纖維結締組織修復，但組織不具有原正常器官的結構和功能。這種病理改變一旦形成即很難逆轉，并且在放療結束后數月仍可能在持續發展。以放射性肺肺炎為例，臨床上無論肺炎表現如何，肺的潛在呼吸代償儲備功能都會不斷的被消耗。直到部分患者于放療結束幾個月時間以后出現呼吸困難等臨床表現時，則說明殘存的肺功能已不能滿足正常生理需求[10]。

當正常的肺組織受到一定量照射時，放射線產生的部分過氧化物，繼而會引起肺泡I型細胞和內皮細胞損傷。肺組織為修復損傷，通常肺泡Ⅱ型細胞、成纖維細胞和巨噬細胞等會應激而釋放細胞因子(如TGF)，最終通過這些細胞因子、肺泡Ⅱ型細胞和成纖維細胞的相互作用，激活相應的修復損傷機制并導致肺纖維化[11-12]。Graves等[13]報道，放射性肺炎的發生可能源自損傷、反應、修復等機體組織的正常愈合反應，涉及到多種其靶細胞，包括Ⅱ型肺泡細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞以及肺泡巨噬細胞等。其中，Ⅱ型肺泡上皮細胞及毛細血管內皮細胞的損傷可能導致肺組織中的各個血管通透性改變，進而肺泡換氣功能受損。同時，還可以啟動了一系列的損傷修復機制。肺泡巨噬細胞受照射后會產生多種炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF等。它們可以招募并活化多種炎性細胞，啟動炎性反應。更重要的是，此過程產生的TGF-β等介質，會繼續引發IL-1、IL-6、MCP等其他細胞因子的激活，產生細胞因子的瀑布級聯效應。除此以外，成纖維細胞本身受到照射后也會產生一系列的變化，進一步導致局部炎性反應加重，纖維蛋白沉積增加。[14]研究表明[15]，可能導致肺組織纖維化的細胞生長因子包括：腫瘤壞死因子、轉化生長因子β、表皮生長因子、白介素1等，而TGF-β是目前被國內外學者公認的與RIPI的發生和發展關系最密切的介導因子[16-17]。一般認為，TGF-β在正常組織的損傷修復和纖維瘢痕的形成中有重要作用。它的分泌能刺激成纖維細胞基因活化，抑制胞外基質降解，同時促進胞外基質，如膠原等的合成[18-22]。在放射性肺損傷中，TGF-β主要來源于淋巴細胞、單核細胞及受電離輻射損傷的肺實質細胞合成，可作用于多個環節，刺激各種細胞外基質成分的產生和積累。其具體機制主要包括：上調細胞外基質成分的轉錄、翻譯和翻譯后步驟，從而促進基質蛋白和受體的產生，減少基質金屬蛋白酶(MMPS)以及增加降解抑制劑的合成[23-25]。同時，它還可抑制多種蛋白水解酶的產生，使以合成的細胞外基質進一步增加沉積。在臨床診療中，TGF-β水平升高已被視為放射性肺損傷的重要標志[26]。

肺充血、水腫、肺間質增厚纖維化是放射性肺炎的幾種基本病變特征。通過CT、X線等影像學手段可見毛玻璃改變、斑片影及纖維索條影，這可引起限制性肺功能障礙，嚴重者甚至可致嚴重的呼吸功能衰竭，直接關系到患者的生存質量，甚至導致患者死亡。放射性肺炎的臨床表現常見咳嗽有痰氣短、胸悶胸痛、呼吸困難和低熱。咳嗽氣短程度不一，輕者只在稍劇烈活動后出現，嚴重者在靜息狀態下也會出現明顯呼吸困難，其中部分患者可以伴有一定程度的發熱。

目前應用于臨床的現代藥物主要有三類[27]①糖皮質激素：通常推薦予以甲基強的松龍20-40mg/天或相當劑量的其他糖皮質激素進行治療，一般總療程通常為3～6周，待患者癥狀改善后可以逐步減量。在此基礎上，可以輔以抗炎、吸氧、平喘、止咳等對癥治療。單由于放射性肺炎是一種無菌性炎癥，所以在沒有感染時使用抗生素僅僅是預防用藥。而合并使用激素副作用較大，雖可暫時緩解癥狀，但不宜作預防給藥或長期使用[28]。②氨磷汀：這是目前人們研究最為透徹而且應用最為廣泛的一種細胞保護劑[29]。在放射性肺損傷研究中，利用動物及人體試驗中已充分證實，氨磷汀可以顯著地降低急性期放射性肺纖維化的發生率、減輕病變程度，且對放化療的抗腫瘤效應沒有明顯影響。③吡非尼酮：在和安慰劑雙盲對照的臨床Ⅲ期試驗[30]中證明，吡非尼酮可以明顯減緩肺纖維化患者肺活量的下降，并增加無進展生存期，但目前應用僅限于西歐幾個國家。

2 中醫藥對放射性肺損傷的認識與治療

在中醫傳統論著中，沒有與放射性肺炎和肺纖維化完全相對應的病名，但其臨床癥狀屬于中醫“燥咳”“肺癰”“熱喘”“肺痿”“肺痹”等范疇。放療中采用的射線具有高能量、速度快、穿透力強、熱源性等特點，與中醫“火熱”毒邪和“燥”邪類似，可將其歸屬于溫病熱毒之邪的范疇，即具有由外侵犯人體、溫熱性質顯著、可直中臟腑，易耗傷氣血等的致病特點。具體分析為熱毒之邪內蘊于肺，耗液傷陰，耗氣傷血，致肺氣陰兩傷，肺絡失養；人體自身正氣不足，瘀血內結，致毒瘀更甚，熱毒熏蒸，痰瘀互結，更易阻滯肺絡。其外因是放射線照射而至損傷，內因是正氣不足，毒瘀內結，其病機要點為熱毒、氣虛、陰虛、血瘀。其中，氣陰兩虛是其基本的病機，正氣虧虛是該病病程較長，久治難愈的原因。臨證中患者常見咳嗽咯痰、氣促、胸悶、胸痛伴局部灼熱或發熱、口干、舌紅、少苔、脈細數等肺熱熾盛、氣陰兩虛證候。隨著癥情加重，可表現為頻頻劇咳，進行性呼吸困難。如《素問·痹論》中日“肺痹者，煩滿，喘而嘔”。《癥因脈治·肺痹》中云“肺痹之癥，……煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下”。書中有關這些癥狀的描述，與肺纖維化所導致的肺通氣功能下降，以及由于肺纖維化所致的胸脅痛的臨床表現極為相似。

根據其臨床癥狀和病機要點，目前對于放射性肺炎和肺纖維化的中醫治療原則主要是從清熱、養陰、益氣、活血的角度著手為普遍共識。對于早期放射性肺炎的治療,由于它是一種非感染性的無菌性炎癥，所以我們可以結合葉天士的衛氣營血辨證思想來進行探討[31]。無菌性肺炎應屬于氣營分，甚至到血分。所以在預防方面，可以采取益氣血、養營陰等策略。如果正氣比較強盛，足以抵御病情的進一步發展，則能有效控制邪正斗爭的消長盛衰，病情自然會向好的方向發展[32]，也就是說可由營分、血分向衛分、氣分轉化，這就正如葉天士所說：“入營猶可透熱轉氣”。對于后期放射性肺纖維化的治則, 肺纖維化是從氣血凝澀不暢到氣血津液不布于肺的發展過程，應時刻顧護氣血津液的調和，故臨床中扶正不應大補、熱補，而應投以平補清補之劑；祛邪不應大毒大瀉，而要處以清熱解毒而不傷陰、活血祛瘀而不散血、化痰消堅而不耗津之方藥，以求扶正要防留邪，祛邪要防傷正。[33]

近年來，中醫中藥在放射性肺損傷的防治中起到越來越重要的作用，中藥在放射性肺炎的治療過程中產生的藥理學作用，相關研究也取得一定的進展，如：沙參麥冬湯可能通過降低患者血漿中TGF-β1，TNF-α， IL-6的含量，從而抑制放射性肺炎肺泡炎性反應，減輕肺纖維化進程[34]，藥物如黃芩、連翹、丹皮、赤芍、山慈菇、夏枯草等可下調血清炎性因子IL-6，TNF-α、和炎性修復因子TGF-β1的表達[35]。另有研究者曾采用扶正減毒顆粒(包含黃芩、生地、天花粉、生黃芪、生地榆、當歸等多種藥材)對RP小鼠肺病理學改變、肺組織層粘連蛋白(Laminin，LN)、MMP-2和MMP-9分別進行了藥效學實驗。結果表明，組方對RP小鼠的炎癥反應及急性肺損傷均有不同程度的減輕作用，能阻止或延緩肺纖維化的形成[36-37]。扶正減毒顆粒方中，黃芩為苦寒清肅之品，善清肺火及上焦實火熱毒，用以清肺熱；生地、天花粉清熱涼血、養陰生津，臨床研究證明生地中所含有的地黃苷A還具有增強免疫、促進生血等作用，組方用以滋肺陰；黃芪、地榆冠以生品，以增強組方涼血解毒之功；當歸為“血中氣藥”補益之品，組方用以活血、補血、生血，增強人體“正氣”；組方以益氣、活血、解毒對RP小鼠有較好的治療效果。除此之外，喬冠英等[38]應用增液解毒沖劑進行了干預放射性肺損傷的研究。結果顯示，治療組的放射性肺損傷發生率明顯降低，且能有效降低放射治療過程中患者TGF-β1的表達水平。方中玄參苦咸寒，養陰生津，啟腎水而滋腸燥，為主藥；配伍麥冬之甘寒入肺胃，可輔助玄參清熱生津潤燥；再合生地黃味甘性寒，滋陰涼心營，三藥合用，共奏甘寒養陰、增液清熱潤燥之功。加味北沙參、天花粉解熱止渴，黨參、黃芪、五味子益氣生津，阿膠潤肺養陰，崗梅、山豆根、金銀花清熱解毒。賀玉龍等[39]發現養陰清肺湯能夠增強肺癌患者放療后的免疫功能，經養陰清肺湯治療后，患者T細胞亞群中CD3、CD4升高，CD8下降，外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM升高，IL-2活性增高，TGF—β1、IL-10表達下調。肖春等[40]認為放射性肺炎的瘀血主要在肺絡，熱傷肺絡、迫血妄行和瘀阻肺絡是其主要病機。因此，根據“絡以辛為泄"的指導原則，在益氣養陰、清熱解毒的基礎上選用川芎、紅花、桃仁等辛溫藥物以通肺絡，散瘀血，并運用涼血解毒活血湯降低臨床上肺癌放療患者的放射性肺炎發生率，可以在一定程度上減輕患者的急性放射性肺損害。

3 小結與啟示

放療是一種重要的腫瘤治療手段，但在殺傷腫瘤細胞的同時，也增加了正常組織損傷。如何減輕胸部腫瘤放療中出現的不良反應，避免放射性肺炎、放射性肺纖維化等嚴重并發癥的發生，延長患者生存期和改善生存質量的目的，是腫瘤綜合治療取得成功的關鍵指標之一。同時可以充分采用中醫中藥的治療優勢，發揮中醫中藥未病先防和已病防變的兩大治療特色。

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