锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療骨質疏松癥的研究進展

秦艷娥,陳 彪

(南寧市第一人民醫院藥學部,南寧 530022)

锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽(Technetium [99Tc] methylenedi-phosphonate,99Tc-MDP)注射液(云克)是我國自主研制成功的新藥,其主要成分是锝[99Tc]經氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸鹽形成的螯合物,具有抑制炎癥反應與調節免疫、延緩和修復骨侵蝕、促進成骨等作用[1],目前廣泛應用于治療類風濕性關節炎、骨質疏松癥,并具有較好效果,且長期使用毒性和不良反應較低。現對99Tc-MDP治療OP的藥理作用和臨床應用研究進展進行總結。

1 藥理學研究

骨是由鈣離子和磷組成的結晶沉著于膠原形成的具有新陳代謝的活組織,由破骨細胞不斷吸收舊骨和成骨細胞形成新骨的緊密偶聯完成骨重建。骨質疏松的病因和危險因素包括骨吸收因素(性激素缺乏、活性維生素D缺乏和甲狀旁腺激素(PTH)增高、細胞因子表達紊亂)、骨形成因素(峰值骨量降低、骨重建功能衰退)、骨質量下降及不良的生活方式和生活環境[2-3]。目前常使用骨密度(BMD)反映骨強度的高低和骨質量的好壞。

1.1抑制破骨細胞活性 藥代動力學方面99Tc-MDP具有穩定的P-C-P鍵,對骨組織有良好的靶向性,進入體內后被骨生成區和帶有炎癥的骨關節和軟骨迅速攝取、蓄積[4]。在骨吸收期,99Tc-MDP通過細胞吞噬作用進入破骨細胞。研究[5-7]顯示，99Tc-MDP通過多種途徑干預破骨細胞骨吸收,影響破骨細胞的募集、分化和再吸收活性,并直接誘導細胞凋亡的通路。Gong W等[5]利用來源于C57BL/6小鼠的RAW 264.7巨噬細胞株和由骨髓衍生的巨噬細胞,建立破骨細胞生成的體外模型,研究了RANKL中一些關鍵因子的表達。研究顯示,99Tc-MDP通過抑制RANKL誘導的MAPK信號通路[6]；實驗發現，99Tc-MDP顯著抑制破骨細胞的標志物CD51,TPACP、Cathepsin K 及MMP-9的表達,從而抑制破骨細胞生成[7]。

1.2影響細胞因子的表達 骨量的保持不僅與破骨細胞吸收功能和成骨細胞功能的強弱有關,還與參與骨代謝的生長因子、細胞因子和全身激素的調控有關[8]。類風濕性關節炎的炎癥滑膜組織可以產生大量的IL-1α(白細胞介素-1α)、IL-1β、IL-11和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等細胞因子,促進破骨細胞的生成、提高破骨細胞的活性和/或延長破骨細胞的存活期。其中,IL-1和TNF-α在類風濕性關節炎局灶性骨侵蝕的發病機制中尤為重要。穆榮等[9]一項前瞻性隨機開放研究表明，99Tc-MDP可降低類風濕性關節炎患者血清中IL-1β和TNF-α等細胞因子水平,且與用藥前相比差異有統計學意義(P<0.05)。

1.3促進骨形成 骨的重建伴隨人的一生。骨重建是破骨細胞和成骨細胞共同完成的舊骨退化,等量新骨取代骨組織的更新過程。骨吸收時破骨細胞清除舊骨的礦物質,骨形成時成骨細胞先形成類骨質并礦化形成新骨。99Tc-MDP通過降低DKK-1表達,調節Wnt信號通路促進成骨細胞活化增殖,從而促進骨形成[10-11]；通過降低MMP-3,抑制軟骨及骨質破壞；通過修復骨顯微結構,改善骨生物力學指標,改善骨強度[12]。另外,Zhao Y等[13]研究顯示,與唑來膦酸相比,99Tc-MDP引起下頜骨壞死的風險很小,機制可能是99Tc-MDP不抑制Treg細胞表達水平和不激活Th17細胞表達水平。

2 臨床應用

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特征,導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[2]。按照病因可分為原發性和繼發性兩類。Ⅰ型原發性OP即絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP),發生于絕經后女性；Ⅱ型原發性OP即老年性OP,見于老年人。繼發性OP的原發病病因明確,常由內分泌代謝疾病(如性腺功能減退癥、甲亢、甲旁亢庫欣綜合征和1型糖尿病)或全身性疾病引起。

2.199Tc-MDP用于治療原發性骨質疏松癥

2.1.199Tc-MDP用于治療絕經后骨質疏松癥 在骨重建過程中,IL-1、IL-6和TNF-α被認為是骨組織微環境中溶骨細胞因子網絡中的關鍵成員。骨組織的高轉換狀態常伴隨骨組織和外周血IL-1水平升高,與絕經后婦女雌激素水平降低和IL 表達失控相關[14]。IL-6 的主要作用是促進破骨性譜系細胞生成,是絕經后骨質疏松的重要致病因子。胰島素生長因子(IGF)-Ⅰ、IGF-Ⅱ不僅能促進骨細胞有絲分裂,還能提高成骨細胞的分化功能,促進骨形成。絕經后骨質疏松患者IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ分泌減少,成骨細胞處于低分化狀態,使體內骨吸收大于骨形成。張萌萌等[15]觀察99Tc-MDP治療102例絕經后骨質疏松患者骨代謝指標變化。使用99Tc-MDP治療6個月患者骨密度增加,骨鈣素(BGP)水平升高,IL-1和IL-6水平降低,IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平升高。研究結果顯示，99Tc-MDP抑制骨丟失,提高成骨細胞活性,增加骨密度作用確切。杜以武等[14]研究納入了明確診斷為絕經后骨質疏松的患者231名,99Tc-MDP治療前及治療12個月后,相關參數的變化顯示2周后患者腰背疼痛及脛膝酸軟癥狀明顯緩解。1 個月后80%患者自述骨痛癥狀消失。治療前血清BALP(特異性堿性磷酸酶)、TNF-α、BGP、IL-1和IL -6水平分別為15.98±4.62 ng·mL-1、2.51±0.52 mg·mL-1、6.57±1.83 ng·mL-1、0.65±0.13 pg·mL-1和128.95±21.39 ng·mL-1；治療后12 個月血清BALP、TNF-α、BGP、IL-1 和IL-6水平分別為7.06±3.21 ng·mL-1、1.36±0.43 mg ·mL-1、5.19±1.51 ng·mL-1、0.33±0.08 pg·mL-1和92.17±25.76 ng·mL-1,與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.01)。治療前后骨密度(BMD)差異有統計學意義(P<0.01)。研究顯示,99Tc-MDP對骨生成區具有明顯的導向性,可進入骨組織參與骨代謝調節,具有抑制破骨細胞活性、抑制骨丟失及增加BMD(骨密度)的作用。

2.1.299Tc-MDP用于治療老年骨質疏松癥 老年骨質疏松癥是一種骨量的減少、骨的結構紊亂和骨折危險度增加的疾病。既有骨量的變化,又有骨質(骨結構、力學性能)的改變[16]。高曉空[16]研究顯示，使用鮭魚降鈣素聯合鈣劑治療與99Tc-MDP聯合鈣劑治療老年性骨質疏松3個月后,2組患者骨鈣素水平均降低(P<0.05)、骨密度明顯增強(P<0.05),骨質疏松引起疼痛癥狀明顯緩解(P<0.05)；且2組間3項指標比較差異無統計學意義。潘衛民等[17]觀察阿侖磷酸鈉+鈣劑+維生素D組和99Tc-MDP+鈣劑+維生素D組治療老年性骨質疏松癥的臨床療效和安全性。結果顯示,阿侖膦酸鈉組、99Tc-MDP組2組治療后腰背痛均有緩解,組間比較99Tc-MDP組止痛起效快,改善較為顯著(P<0.05)。阿侖膦酸鈉組、99Tc-MDP組2組治療后BMD均有一定增加,BMD 的增加以99Tc-MDP組治療6 個月后最為顯著(P<0.05)。

2.299Tc-MDP用于治療繼發性骨質疏松

2.2.199Tc-MDP用于治療類風濕性關節炎引起的骨質疏松 骨關節的破壞是類風濕性關節炎致殘的主要原因,其主要變化為關節內滑膜血管增生,滑膜增厚,引起骨組織破壞,影響周圍軟組織,造成關節功能障礙,并出現持續疼痛或關節變形。類風濕性關節炎引起骨質疏松的因素包括患者活動減少、長期使用影響骨代謝的藥物(如糖皮質激素)、營養攝入及吸收障礙等[18]。類風濕關節炎患者患骨質疏松的風險是正常人的2倍[19],因此類風濕關節炎患者繼發骨密度降低是不容忽視的問題,尤其是病程長、病情重、關節受損較重和長期臥床的患者。皺亮等[18]采用2種及以上慢作用抗風濕藥同時口服鈣劑和維生素D3為對照組,治療組在對照組治療基礎上加用99Tc-MDP和辛伐他汀。結果顯示,治療6個月后,治療組骨密度(橈-BMD、腰-BMD)顯著增加,骨合成指標(ALP)顯著改善,治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組則治療前后比較差異無統計學意義。劉愛學等[20]的研究也得到同樣的結論。庫爾班江等[21]研究顯示，99Tc-MDP治療類風濕關節炎繼發骨質疏松骨痛的有效率為90.3%。繆逸等[22]研究納入48名類風濕性關節炎合并骨質疏松患者,對照組以甲氨喋呤(10 mg,每周1次),硫酸羥氯喹片(0.1 g，每日2次),根據病情加用來氟米特(10～20 mg,晚睡服)治療,觀察組在對照組治療基礎上加用99Tc-MDP(3套,靜脈滴注,每日1次,15 d為1個療程,每療程間隔14 d,連續治療4個療程,治療時間為4個月)。結果顯示,治療后觀察組的BMD水平顯著高于對照組(P<0.05)；而對照組治療前后BMD未見明顯變化。

2.2.299Tc-MDP用于治療甲亢引起的骨質疏松 骨質疏松是甲亢患者較常見的繼發性疾病,其發生機制包括[23]：過量的甲狀腺激素使破骨細胞活性大于成骨細胞,導致骨量丟失；甲狀腺激素分泌增多可抑制活性維生素D形成；過量的甲狀腺激素加快蛋白質分解代謝,導致鈣、磷代謝紊亂。朱鄖鶴等[24]將89例甲亢繼發骨質疏松患者分為聯合治療組和對照組,2組均采用131Ⅰ治療甲亢,對照組采用常規口服鈣劑加活性維生素D3治療,聯合治療組在對照組基礎上加用99Tc-MDP注射治療,10 d為1個療程,連續3個療程,各療程間隔3～4周。結果顯示,治療6個月后聯合治療組血清骨鈣素、骨堿性磷酸酶開始下降(P<0.05)。聯合治療組骨密度在治療12個月較前增加。聯合治療組與對照組總有效率分別為92.8%和76.6%。

2.2.399Tc-MDP用于治療其他疾病引起的骨質疏松 雌激素對骨的調節作用包括抑制骨吸收、促進腸鈣吸收等。乳腺癌激素治療后雌激素失活,骨質疏松患病率明顯增加,引起全身多處疼痛及骨折等,但這些患者不能使用雌激素來治療骨質疏松癥及骨痛。劉楓等[25]使用99Tc-MDP聯合鈣劑和活性維生素D3治療乳腺癌激素治療后骨質疏松癥及骨痛患者30例。結果顯示,99Tc-MDP治療后總有效率為90%。

系統性紅斑狼瘡疾病本身及治療藥物導致的骨質疏松是繼發性骨質疏松癥的常見病因。杜迅等[26]將系統性紅斑狼瘡繼發骨量減少及骨質疏松的30名患者納入研究,結果顯示,99Tc-MDP治療6個月后,患者各部位BMD較治療前增加(P>0.05)；腰椎(L1～L4)BMD高于對照組(P<0.05)；在治療過程中,未出現嚴重不良事件,患者耐受性好。

曹晉峰[27]使用99Tc-MDP治療糖尿病并發骨質疏松癥患者58例,經過6個月治療后,患者腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加,血清25-羥維生素D3水平升高,骨型堿性磷酸酶(BAP)水平下降,PTH變化不明顯。

骨質疏松是腦卒中偏癱患者的常見并發癥之一,屬于繼發性骨質疏松,通常與運動功能障礙并發存在[28]。骨質疏松癥使骨礦含量減少,骨脆性增加,骨折風險加大。骨折的發生將導致患者生活質量下降,預后較差。99Tc-MDP用于治療腦卒中后骨質疏松癥患者的臨床療效尚未見相關報道。

3 小結

綜上所述,99Tc-MDP進入人體后,富集于骨組織,通過抑制破骨細胞活性、影響骨重建過程中細胞因子的表達等多種機制,緩解骨痛、抑制骨破壞和促進骨形成。目前,99Tc-MDP可用于多種原發性和繼發性骨質疏松癥患者的治療,且療效好,不良反應少,值得臨床推廣。文獻檢索過程中發現,99Tc-MDP用于治療OP也存在一些不足,如缺少Meta分析、RCT等高級別的循證醫學證據。因此,嚴謹科學的設計一些大型的多中心的隨機對照研究,進一步確證用99Tc-MDP治療OP的療效是一個重要的課題。

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