中醫藥防治胃癌術后復發轉移的實驗研究進展

陶倩逸 許尤琪

（1.南京中醫藥大學，江蘇南京210023； 2.南京中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，江蘇南京210017）

胃癌是消化系統常見惡性腫瘤，在全球范圍內，其發病率和死亡率一直居高不下[1]。2015年中國胃癌發病率為15.8%，死亡率為17.6%，在所有癌癥中位居第二[2]。中醫藥在胃癌術后康復治療階段發揮著不可替代的作用，其不僅在改善術后生存狀態、提高生活質量方面療效顯著，在抗腫瘤、防復發轉移領域也取得了諸多成果，現將中醫藥防治胃癌術后復發轉移機制的實驗研究進展概述如下。

1 抑制胃癌細胞

胃癌形成與細胞增殖失控、凋亡異常息息相關。許多單味中藥及中藥復方對胃癌細胞具有抗增殖、促凋亡的作用。研究證實麥冬皂苷對SGC-7901細胞有較強的抗增殖作用，且呈劑量依賴[3]。研究者通過對小鼠人胃癌移植瘤的研究發現三棱提取物通過影響胃癌細胞周期、誘導細胞凋亡抑制腫瘤生長[4]。Gui等[5]經實驗證實消痰散結方可以抑制MKN-45細胞的增殖并誘導細胞凋亡。Zhou等[6]發現益氣消積方含藥血清可抑制胃癌nkn-28細胞生長，且抑制強度取決于藥物濃度和作用時間。研究表明烏梅丸能夠抑制人胃癌SGC-7910細胞的生長增殖[7]58。Huang等[8]經實驗證實蛇床子素可以抑制多種人類惡性腫瘤細胞系，包括胃癌細胞株MKN-45和BGC-823。

2 調節細胞黏附分子

細胞黏附分子在腫瘤侵襲與轉移中起重要作用，其中跨膜糖蛋白CD44v6與胃癌的復發轉移關系密切，是胃癌淋巴結轉移的有力預測指標[9]。有研究者發現苦參堿注射能抑制SGC-7901細胞增殖及遷移、抑制細胞黏附能力，其機制可能與下調CD44v6蛋白的表達有關[10]。徐葉峰[11]發現益氣補腎方可通過下調CD44的表達抗胃癌細胞增殖。張元清[12]經實驗證實健脾養胃方可下調胃癌細胞中CD44v6mRNA的表達，從而降低細胞黏附力，抑制胃癌細胞侵襲轉移。顏延鳳等[13]通過研究證實胃安寧顆粒能抑制胃癌原位癌的生長，減少轉移灶，其作用與下調CD44表達水平有關。

3 調節基質金屬蛋白酶（MMPs）

腫瘤的侵襲能力是腫瘤局部侵襲和遠處轉移的基礎，而細胞外基質的重塑是腫瘤細胞侵襲的基礎[14]。MMPs能降解各種蛋白成分，破壞組織學屏障，重塑細胞外基質，為腫瘤侵襲轉移創造條件。其中MMP-2、MMP-9的表達與胃癌浸潤程度及淋巴結轉移關系密切[15]。葉冰等[16]發現參術膠囊能顯著抑制模型動物MMP-2、MMP-9的表達，證實參術膠囊抗胃癌轉移的作用可能與抑制細胞外基質降解有關。潘傳芳等[17]經實驗證實胃腸安方可通過下調MMP-9蛋白表達抑制胃癌轉移。李晶等[18]發現啟膈方可降低MMP-2的表達，從而起到抑制腫瘤轉移的作用。Xu等[19]發現四君子湯加肉豆蔻和木通果實提取物能調控MMP-2、MMP-9的蛋白表達以發揮其抗癌作用。

4 抑制血管生成

腫瘤血管為腫瘤的遠處轉移提供條件，許多中藥可通過抑制腫瘤血管生成發揮抗癌作用。Shi等[20]經研究發現消痰散結方可抑制VEGF-A、VEGFR-1及VEGFR-2mRNA的表達從而抑制胃癌血管生成。研究者通過實驗證實健脾解毒方含藥血清可下調VEGF表達以抗血管生成，這可能是健脾解毒方的抗癌作用機制之一[21]。Zhang等[22]檢測去甲斑鶩素對靜脈內皮細胞血管結構形成的影響，發現去甲斑鶩素可通過抑制腫瘤血管生成發揮抗腫瘤作用。

5 影響癌基因表達

原癌基因如Bcl-2、HER-2、c-myc的激活及抑癌基因如P53、BAX的失活是腫瘤發生發展及復發轉移的根本原因。研究者發現復方斑蝥膠囊含藥血清可致c-myc基因表達下調、p53基因表達上調，從而降低c-myc mRNA的表達水平并增加p53 mRNA的表達水平[23]。Dong等[24]發現白鶴沖劑具有抑制胃癌生長和轉移的作用，其機制與下調p53蛋白表達有關。李勇等[7]59經研究證明烏梅丸可抑制人胃癌SGC-7901細胞增殖，其機制可能與下調凋亡抑制基因Survivin表達有關。

6 調節免疫功能

機體的免疫狀態很大程度影響著腫瘤的復發轉移。胃癌患者往往T淋巴細胞免疫低下，研究人員發現參芪扶正注射液可通過影響胃癌患者外周血T淋巴細胞，提高患者的細胞免疫功能，從而預防胃癌復發轉移[25]。Guo等[26]經實驗證實紫草素在一定濃度范圍內能夠促進人共刺激細胞增殖并且增強其對NCI-N87、BCC-823、HGC-27細胞的殺傷活性。唐學敏等[27]發現靈芝合劑能提高小鼠脾臟、胸腺指數，促進IL-6和TNF-α的分泌，從而發揮抗腫瘤轉移免疫機制作用。Chen等[28]發現蟾酥提取物可增加移植瘤和鄰近組織中CD3、CD4、CD8淋巴細胞數，增加免疫細胞的增殖，增強免疫細胞在腫瘤遷移中的作用。

7 調控信號通路傳導

信號通路傳導在腫瘤領域方興未艾，中醫藥實驗研究在這方面取得了一定進展。研究者發現苦參素可誘導胃癌細胞株SGC7901的凋亡，其機制與抑制STAT3信號通路有關[29]。Jing等[30]經研究證實虎杖提取物白藜蘆醇能降低細胞周期蛋白D1，抑制人胃癌MGC803細胞周期進展，且這一作用通過調節PTEN/PI3K/Akt信號通路實現。魏征等[31]發現化瘀解毒方可抑制體外人胃癌SGC-7901細胞增殖、黏附，其機制與抑制PI3K/Akt通路有關。黃芪可用于胃癌的輔助治療，Tian等[32]發現黃芪抗癌的機制與調節NF-KB信號轉導通路有關。

8 影響腫瘤微環境

腫瘤微環境包括缺氧、酸性、炎癥因子聚集、血管生成因子優勢等，其在腫瘤生長和預后中起著不可或缺的作用[33]。中藥通過改善缺氧、血管生成異常的微環境對抗腫瘤復發轉移[34]。研究表明，中藥提取物薯蕷皂苷對缺氧微環境中的胃癌細胞BGC-823的生存和侵襲能力有明顯抑制作用[35]。崔澂等[36]經實驗發現豬苓多糖能夠作用于Colon26腫瘤細胞，并且調節腫瘤炎性微環境。許多活血化瘀中藥（如三棱、莪術、紅花等）通過促進腫瘤微環境中血管正常化達到抗腫瘤目的，其機制可能與抑制血小板聚集，提高纖溶系統活性，抑制癌栓著床等有關[37]。

9 抑制免疫檢查點

PD-1表達于活化的T細胞和B細胞、自然殺傷細胞以及髓細胞，是體內的免疫檢查點[38]。PD-L1在胃惡性腫瘤患者體內會出現過表達[39]，研究顯示其在晚期胃腺癌中表達陽性率為40%[40]。Wang等[41]經實驗證實黃芪提取物黃芪多糖可明顯抑制腫瘤細胞的生長，降低PD-L1mRNA和蛋白在腫瘤中的表達，其機制可能與調節PD-1/PD-L1通路有關。

10 結語

隨著中醫藥實驗研究水平的不斷提升及實驗經驗的不斷累積，越來越多的中藥被證實有不同程度的抗腫瘤復發轉移作用。為了進一步推動中醫藥抗癌研究進展，今后可在以下方面進行改進：（1）在對單味中藥進行研究的同時，應加大中藥復方研究比重，利用好現代實驗技術，建立更客觀更有效的實驗研究體系；（2）許多實驗表明某味中藥具有抗癌防復發轉移作用，但對藥物的優勢效應研究甚少，應完善中藥對不同腫瘤細胞的對比作用研究，以發現中藥的某些特殊療效，更好地將其應用于臨床；（3）加強中藥結合靶向異位點的研究，提高中藥抗癌治療的特異性。筆者相信，伴隨科技水平的提高和實驗的不斷深入，中醫藥將在抗癌癥復發轉移領域發揮更大的作用。

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