IgG4相關性甲狀腺疾病研究進展

王 柳綜述，劉 純審校（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌內科，重慶400016）

免疫球蛋白G（IgG）主要由脾和淋巴結中的漿細胞合成，可分為 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 4 個亞類，其中IgG4在血清含量最低（約占4%）。以往的免疫學研究認為，IgG4與抗原親和力低，不能有效激活免疫反應中的經典補體途徑，在免疫反應中的作用有限。但是近年來越來越多的臨床證據表明，IgG4參與多個器官的纖維硬化性病變，受累組織中均有IgG4陽性漿細胞和CD4+、CD8+T細胞浸潤，伴有不同程度的血清IgG4水平升高，故將此類疾病命名為IgG4相關性疾病（IgG4?RD）。IgG4?RD臨床表現復雜多樣，發病機制不明確，尚無統一的臨床診斷標準，對類固醇激素反應敏感。該病可累及全身多個系統，當累及甲狀腺時稱為IgG4相關性甲狀腺疾病（IgG4?RTD）。目前，已知的 IgG4?RTD 有里德爾甲狀腺炎（RT）、橋本甲狀腺炎（HT）、IgG4相關 Graves病（GD）。近年來，也有報道稱IgG4?RD與甲狀腺腫瘤發生發展密切相關。由于國內流行病學資料甚少，人們對該疾病譜及其中的甲狀腺疾病認識度較低，為此，作者就國內外IgG4?RTD的臨床特征、診斷及治療的研究進展進行綜述。

1 IgG4?RD

IgG4?RD是一組涉及多器官系統的，以受累組織或器官大量IgG4陽性淋巴細胞?漿細胞浸潤，從而引發硬化及纖維化為主要特征的全身系統性自身免疫疾病[1]。其病因及發病機制尚不明確，臨床表現多樣，早期可無特異性表現，主要特點為血清IgG4水平升高，對糖皮質激素治療效果較好。2001年HAMANO等[2]發現，自身免疫性胰腺炎（AIP）患者血清IgG4水平顯著升高，并且其胰腺組織中存在大量IgG4陽性漿細胞浸潤。2003年KAMISAWA[3]等證實，AIP患者可同時合并多個器官IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化改變，并首次提出了IgG4?RD的概念，又稱IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征。該病的受累器官有胰腺、淚腺、唾液腺、眼眶組織、甲狀腺、垂體、乳腺、肺、肝臟、膽道、腹膜后及腸系膜、腎輸尿管、皮膚等全身多個器官。常見的IgG4?RD主要包括 Mikulicz綜合征[4]、腹膜后纖維化[5]、Küttner腫瘤[6]及 Riedel甲狀腺炎（RT）[7]。

隨著對IgG4?RD的研究不斷加深，2011年美國衛生研究院成立了IgG4相關疾病組委會，各國學者達成共識正式命名該疾病譜[1]。該疾病譜涉及多個器官，其臨床表現多樣，早期可無特異性表現，且流行病學數據較少，2009年日本的該病流行病學數據表明，IgG4?RD每年發病率為 0.28∕10 萬～1.08∕10 萬[8]，其男女比例為4∶1，好發年齡為 50～70 歲[9]。

迄今為止，人們對該疾病的認識度較低，病因及發病機制仍不明確，尚無統一的診斷標準，目前臨床運用較多的是UMEHARA等[10]在2011年確立的IgG4?RD診斷標準：（1）臨床上有單個或多個臟器的彌漫性或特征性腫大、結節及肥厚表現。（2）血清學檢查提示IgG4水平升高（≥135 mg∕dL）。（3）組織病理學表現：①明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤：IgG4陽性漿細胞∕IgG陽性漿細胞大于40%，且IgG4陽性漿細胞大于10個∕HPF。根據以上3個診斷項目的滿足程度，判斷結果為確診滿足（1）+（2）+（3），擬診滿足（1）+（3），疑診滿足（1）+（2）。

2 IgG4?RTD

2005 年，KOMATSU等[11]在AIP患者中發現部分患者存在甲狀腺功能減退癥（甲減），并且抗甲狀腺球蛋白抗體明顯升高，該部分甲減患者表現出非典型的HT特征：多見于老年男性、沒有甲狀腺腫大表現、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）較低等，提示IgG4相關疾病譜中存在其相應的IgG4?RTD。此后，越來越多的 IgG4?RTD 被陸續報道，包括 RT、HT、GD、甲狀腺腫瘤等。目前，IgG4?RTD在所有已報道的IgG4?RD病例中不足4%，并且與好發于女性的橋本氏甲狀腺炎不同，IgG4?RTD在男性與女性中的發病率并沒有明顯差異[12?13]。

2.1 發病機制 目前，大部分關于IgG4?RD發病機制的研究都是以AIP為基礎，遺傳因素、環境因素、過敏反應等都起著至關重要的作用。而作為IgG4?RD疾病譜中的一員，IgG4?RTD的具體發病機制也未可知。

2.1.1 遺傳因素 2002年KAWA等[14]對AIP患者和健康對照組進行基因組學分析，AIP患者人類白細胞分化抗原（HLA）血清型 DRB1*0405?DQB1*0401表達頻率顯著升高；2008年PARK等[15]也發現，HLADRB1*0701和DQB1*0202也增加了該病的易感性。并且UMEMURA 等[16]發現，AIP與 FCRL3 110A∕A 基因型相關，且該易感基因的數目與患者血清IgG4水平呈正相關。說明遺傳因素在IgG4?RD中起著至關重要的作用，而這些已知的遺傳因素在IgG4?RTD中是否起著同樣的作用目前還并不清楚。

2.1.2 免疫反應 IgG4?RD產生的基礎是抗原暴露導致的免疫失衡和自身抗體的形成。機體對感染、微生物、環境過敏源、組織損傷等的免疫應答激活了CD4+細胞毒性T細胞，活化的CD4+T細胞產生一系列的炎癥因子，包括白細胞介素?4（IL?4）、IL?5、IL?10、IL?13、干擾素 γ、轉化生長因子 β（TGF?β）等[17]。IL?4 和 IL?10 使 B細胞向產生IgG4和IgE的類型轉換，并且促進IgG4陽性漿細胞的分化，而 IL?5、IL?13 和 TGF?β 則參與募集嗜酸性粒細胞及成纖維細胞的活化過程[18]。IgE和IgG4抗體對自身抗原產生交叉反應，而識別自身抗原的B細胞將這些抗原再遞呈給T細胞，形成正反饋，從而介導組織浸潤、炎性反應及纖維化過程，導致疾病進展。由于IgG4抗體并不能參與免疫復合物的形成及補體經典途徑的激活[19]，因此在這一過程中，IgG4的具體作用也并不十分明確。

2.2 IgG4?RTD的診斷 IgG4?RTD的臨床表現多樣，早期無特異性表現，多數癥狀與其對應的甲狀腺病變相關，比如，HT患者可表現為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低或甲狀腺功能正常，部分患者可伴有TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平增高。而RT則可表現為甲狀腺結節、局部壓迫及炎癥表現等。臨床上對IgG4?RTD的診斷及鑒別診斷主要依據血清IgG4水平及甲狀腺組織病理學的改變，其診斷標準滿足上述IgG4?RD的診斷標準。其中要強調的是，單純血清IgG4水平的升高并不足以診斷IgG4?RTD，因為血清IgG4水平可受感染、結締組織疾病、免疫缺陷病、腫瘤等多種因素影響，其敏感性約90%，而特異性只有60%[20]。因此，臨床上對血清IgG4水平的測定多用于評估疾病的治療效果及復發風險，組織病理學證據才是診斷及鑒別診斷的關鍵。

2.3 IgG4與RT RT又稱浸潤性纖維化甲狀腺炎，是一種較少見的甲狀腺及其周圍組織慢性纖維增生性炎癥，可穿破甲狀腺被膜侵犯鄰近組織和器官，產生壓迫癥狀。1896年由BERNHARD首次報道，其發病率約為1.06∕10萬[21]，多見于中年女性，國內臨床數據顯示，其男女比例約為1∶5[22]，而國外最近數據顯示其比例約為1∶4[23]。

RT是目前已知的與IgG4?RD關系最為密切的甲狀腺疾病。其病理組織學特征為廣泛的致密纖維組織增生，纖維化過程導致正常甲狀腺組織結構幾乎完全破壞，與周圍組織緊密粘連，臨床上其壓迫癥狀與甲狀腺的腫大程度不符，在此過程中還伴有淋巴細胞浸潤和自身抗體的出現[24]。FATOURECHI等[23]對 1976—2008 年確診的RT患者進行回顧性分析，發現大約有一半的RT患者隨著疾病進展會出現一個或多個器官不同程度的纖維化改變，因此認為RT可能屬于IgG4?RD。并且DAHLGREN等[24]發現，3例RT患者的組織學樣本中含有大量的IgG4陽性漿細胞浸潤，也進一步證實了RT為IgG4相關性甲狀腺炎。

RT的臨床診斷較為困難，其臨床表現不典型，查體多為甲狀腺無痛性硬性包塊，表面凹凸不平，需與甲狀腺惡性腫瘤鑒別。甲狀腺癌晚期時由于其原發灶固定、堅硬，和RT鑒別起來難度較大。RT組織學診斷標準為[25]：（1）纖維化過程累及部分或全部甲狀腺組織；（2）病變累及周圍組織，如帶狀肌等；（3）浸潤的炎癥細胞中不包含巨大細胞，淋巴濾泡細胞，腫瘤細胞或肉芽腫；（4）有閉塞性靜脈炎證據；（5）除腫瘤外可以看出，雖然大量臨床證據支持RT為IgG4相關甲狀腺炎，但目前血清IgG4水平及病理組織中是否存在IgG4陽性漿細胞浸潤等并沒有納入RT的診斷標準中，IgG4相關指標在RT的診斷及治療中的作用還需更多的臨床證據支持。

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2.4 IgG4與HT 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（CLT）是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎癥性自身免疫性疾病，包括2種類型：甲狀腺腫大的HT和甲狀腺萎縮的萎縮性甲狀腺炎（AT）。其中HT是最常見的自身免疫性甲狀腺病，1912年由日本學者HAKAYU首次報道，多見于中年女性。其病因不明，主要與基因、環境、自身免疫因素等多種因素有關。HT的病理改變以甲狀腺組織廣泛淋巴細胞和漿細胞浸潤為主要特征，與IgG4?DR多有相似之處。

2009 年LI等[26]對13例HT標本進行IgG4染色，根據IgG4陽性漿細胞每個高倍視野大于20個、IgG4陽性漿細胞∕IgG陽性漿細胞大于30%為分類標準，首次將HT分為兩類：即IgG4相關性HT和非IgG4相關性HT。IgG4相關性HT除了符合HT經典的病理學改變外，還表現為大量IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化，并且與其他系統的IgG4相關性硬化疾病的病理學改變相似。此后，LI等[27]以同樣的標準再對70例HT病理組織進行研究分析，有27%為IgG4相關性HT，73%為非IgG4相關性HT，并且總結IgG4相關性HT的臨床特點為：發病人群以中年男性為主（中位年齡52.7歲），且病情進展快；血清IgG4水平升高明顯，TGAb和TPOAb水平均顯著升高；甲狀腺組織的纖維化和濾泡退化程度更重，彩色多普勒超聲檢測表現為甲狀腺彌漫性低回聲；甲狀腺功能減低者更多，需要更大劑量的左甲狀腺素片替代治療。然而，IgG4?RHT與RT相比，其甲狀腺纖維化程度似乎較輕，并且甲狀腺外浸潤及其他全身癥狀并不明顯。

橋本甲狀腺炎纖維化型（FVHT）是HT較少見的一種病理類型，其組織病理學診斷標準為：超過1∕3的甲狀腺組織有明顯纖維化改變，并且其余組織呈現出HT的典型病理改變[28]。甲狀腺組織堅硬且迅速增大，產生嚴重壓迫癥狀是FVHT的典型臨床表現，因此，部分學者認為FVHT似乎與IgG4?RD的關系更為密切。2012年DESHPANDE等[29]將FVHT患者與典型的HT患者進行比較，發現FVHT患者甲減發生率更高，甲狀腺組織中IgG4陽性漿細胞比例更高，其病理改變與其他IgG4?RD的纖維化改變類似，因此作者認為，FVHT屬于IgG4?RD。但是也有部分文獻報道，在非FVHT患者中有部分患者的病理學改變同樣符合IgG4?RTH[26]。因此，FVHT很可能是IgG4?RTH的一部分，但是目前還沒有一個統一的病理學診斷標準。

2.5 IgG4與GD 2014年TAKESHIMA等[30]發現，在GD患者中有6.4%的患者血清IgG4水平大于135mg∕dL，該部分患者發病年齡較大，甲狀腺低回聲區域顯著增加，對抗甲狀腺藥物（ATD）治療效果較好，并經ATD治療后有甲減趨勢，首次提出血清IgG4水平與GD之間有一定關聯，IgG4陽性漿細胞可能參與了GD的發病機制。此后，陸續有文獻報道GD患者血清平均IgG4水平升高明顯[31]，并且GD患者中IgG4水平明顯升高者其ATA及TPOAb滴度更高，初診時甲狀腺功能亢進癥（甲亢）程度也較輕。這些臨床證據都表明GD或許與IgG4?RD 相關。

另外，BOZKIRLI等[32]發現，GD患者合并Graves眼病（GO）時其血清IgG4水平明顯比非GO患者高，并且IgG4水平與GO臨床活動性評分明顯相關。眾所周知，目前臨床上對中重度GO的治療方案是以糖皮質激素治療為主，這與IgG4?RD對糖皮質激素治療效果較好基本一致。

但由于上述臨床數據均缺乏組織病理學依據，并不能明確到底是GD∕DO本身與IgG4?RD有關，還是其病程中合并了HT或RT使得血清IgG4水平異常，因此，IgG4與GD∕GO之間的關系還需更進一步探討，這也對臨床診治GO提供了一個新思路。

2013 年，KENTARO等[37]報道了1例甲狀腺迅速腫脹并產生壓迫癥狀的中年男性患者，其甲狀腺病理組織表現為彌漫性纖維化改變，IgG4陽性漿細胞廣泛浸潤，同時伴有血清學IgG4水平顯著升高，臨床高度懷疑RT，但根據RT的治療后癥狀并沒有緩解，進一步研究發現，其IgG4陰性漿細胞呈現出淋巴瘤特異的單克隆輕鏈與單克隆重鏈基因重排的特征，最終診斷為甲狀腺黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤。IgG4?RD與其他器官組織中發生的MALT淋巴瘤密切相關，比如，唾液腺MALT淋巴瘤、眼附屬器MALT淋巴瘤等，但由于相關報道較少，其具體機制不明，各個器官之間的MALT淋巴瘤與IgG4的關系是否有差異，仍有待于進一步探索。

2.7 IgG4?RTD的治療 目前，臨床上對IgG4?RTD的治療基本與IgG4?RD的治療方案一致，糖皮質激素是目前對IgG4?RD的標準用藥，并且激素治療的療效是輔助診斷的重要標準。存在甲狀腺功能異常者予以相應的抗甲亢治療、糾正甲減治療及手術治療緩解頸部壓迫癥狀。

糖皮質激素目前作為IgG4?RD的一線治療藥物，運用于相應的全身各個器官。日本指南建議對IgG4?RD患者的激素治療分為2個階段：初始3個月每天使用潑尼松0.6 mg∕kg予以誘導緩解治療，此后再予以低劑量潑尼松（每天2.5～5.0 mg）維持治療6～12個月預防復發[38]。在激素治療期間及撤退后，需要監測血清IgG4水平、生化檢查、影像學及臨床表現等，評估激素治療的效果及疾病的復發。對于RT患者，糖皮質激素治療能有效緩解上呼吸道癥狀、喉返神經壓迫癥狀及改變甲狀腺病變組織的大小及硬度；并且早期使用糖皮質激素可以有效延緩病程進展[39]。另一方面，甲狀腺素替代治療是RT引起的原發性甲減的標準治療，合并甲狀旁腺功能減退者，根據臨床癥狀予以相應的對癥治療。而對于HT患者，由于目前缺乏相關臨床證據，糖皮質激素治療暫不推薦用于HT患者的首選治療。而對于IgG4相關GD患者，其臨床治療仍以抗甲亢治療為主，糖皮質激素多用于其GO的治療，激素的用法、用量則根據眼病相應的評分及分級有所不同。

三苯氧胺是目前可以用于糖皮質激素治療后復發的IgG4?RTD患者的二線藥物。有研究表明，三苯氧胺可通過影響TGFβ的產生從而抑制成纖維細胞功能。FEW[40]、JUNG等[41]也曾先后報道，三苯氧胺用于治療RT，不管單獨使用或聯合持續性糖皮質激素治療均能有效緩解其臨床癥狀，使病變組織縮小。

最近一項前瞻性臨床研究報道，利妥昔單抗對IgG4?RD患者的治療有確切療效，說明利妥昔單抗啟動介導的B細胞溶解的免疫反應是治療IgG4?RD的有效方法之一，不足的是，該研究中的30例IgG4?RD患者中并沒有IgG4相關甲狀腺疾病[42]。SOH等[43]在2013年曾報道，利妥昔單抗用于治療對糖皮質激素和三苯氧胺無效的RT有顯著療效，其可有效減小甲狀腺外炎性腫塊及緩解相關臨床癥狀。因此，對于難治性IgG4?RTD的治療，利妥昔單抗可作為其選擇之一。

對于糖皮質激素治療無效的IgG4?RD患者，部分免疫調節藥物如霉酚酸酯，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6?巰基嘌呤等均有相關報道對其有較好的質量效果[38]。但由于缺乏更多的臨床證據，這類藥物是否能用于治療對糖皮質激素無效的IgG4?RTD患者，還需根據具體情況進一步評估。

由于臨床上對RT的診斷具有一定難度，多數RT患者起病隱匿，臨床表現為聲音嘶啞、吞咽不適、頸部無痛性腫塊及呼吸困難等壓迫癥狀，在診斷不明時大部分患者往往會選擇外科減壓手術或腫塊切除術。由于RT患者甲狀腺組織纖維化表現，常常累及周圍組織，若完全切除病變甲狀腺組織難度極大。因此，對于RT患者的手術治療，主要原則是姑息性切除，緩解局部壓迫癥狀。

3 小 結

IgG4?RTD是IGg4?RD疾病譜中新發現的一類自身免疫性甲狀腺疾病，包括RT、HT、IgG4相關GD等，并且該病與部分甲狀腺腫瘤的發生發展密切相關。IgG4?RTD及IgG4?RD的發病機制目前仍不明確，且診斷尚無統一標準。糖皮質激素是其首選治療藥物，可以有效緩解癥狀、延緩病程進展。IgG4相關甲狀腺炎患者發生甲減時首選左甲狀腺素替代治療，甲狀腺腫大明顯、局部壓迫癥狀嚴重者必要時予以手術治療緩解頸部壓迫癥狀。IgG4相關GD其臨床治療主要以抗甲亢治療為主，合并GO時根據其病情程度選擇不同的激素治療劑量及療程，而IgG4是否參與GO的發生發展過程還有待進一步研究，這也許能對難治性GO的臨床診治提供新思路。