小兒心臟病術后急性腎損傷的診治進展

何林洪綜述，胡 蘭審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科∕兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室∕兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地∕兒科學重慶市重點實驗室，重慶400014）

急性腎損傷（AKI）是兒童心臟病術后常見的并發(fā)癥，可延長患兒術后機械通氣時間和重癥監(jiān)護病房（ICU）停留時間，增加術后血管活性藥物的使用，是影響患兒預后的獨立危險因素[1?2]，被逐漸認為是影響兒童健康的主要問題[3]。目前各研究報道，兒童心臟病術后AKI（CSA?AKI）的發(fā)生率在 3%～52%[4?7]，其中 1%～5% 的患兒需行腎臟替代治療[8?9]。目前，CSA?AKI的病理生理機制仍未闡明，對其沒有一種確切有效的治療方法，早期診斷早期干預有利于改善患兒預后[10]。本文主要就近年來兒童CSA?AKI的診斷標準及治療措施的研究進展做一綜述。

1 AKI的定義及診斷標準

一直以來，AKI在國際腎病學界尚無統(tǒng)一診斷標準，2004年急性透析質量倡議組（ADQI）制定了AKI的RIFLE 分級，包括危險期（risk）、損傷期（injury）、衰竭期（failure）、喪失期（loss）及終末期腎臟?。╡nd?stage renal disease）[11]。且 RIFLE分級很快被國內外學者應用。2005年AKI網絡（AKIN）將診斷標準修定為48 h內血清肌酐升高幅度大于或等于 0.3 mg∕dL（26.5 μmol∕L），血肌酐升高幅度大于基線的1.5倍，或尿量持續(xù)6 h小于0.5 mL∕（kg·h），同時將AKI分為1～3期，將需要腎臟替代治療歸入第3期[12]。2007年AKCAN?ARIKAN等[13]參照成人的RIFLE分級標準，并制定了pRIFLE標準。TANYILDIZ等[14]學者分別用pRIFLE、AKIN對145例先天性心臟病術后兒童進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)pRIFLE比AKIN診斷AKI的靈敏度更高，診斷AKI的時間更早。2012年改善全球腎病預后組（KDIGO）整合了RIFLE、AKIN、pRIFLE診斷標準，提出了AKI的KDIGO標準，可早期診斷AKI，利于早期干預，可應用于成人和兒童[15]，該診斷標準現(xiàn)被國內外廣泛應用。孫麗君等[16]分別用RIFLE、AKIN、KDIGO診斷分級標準對221例心臟術后患者進行分析，結果顯示，AKI的發(fā)生率分別為19.0%、30.8%、23.1%，KDIGO診斷AKI的風險比為1.88（1.18～3.10），對預后預測強于 RIFLE 和 AKIN 標準。盡管AKI的診斷標準在不斷地改進，其仍依賴于血清肌酐和尿量的變化，因血清肌酐受年齡、性別、體重及蛋白質攝入的影響較大[17]，且血清肌酐一般發(fā)生AKI后24～36 h升高，尿量受體外循環(huán)術中超濾和術后使用利尿劑的影響[18]，其診斷AKI有一定的滯后性。

2 AKI的治療方法

2.1 藥物治療 大多數(shù)患兒均通過藥物來治療AKI，但目前仍沒有研究證實藥物對腎臟的治療有決定性作用。治療AKI的藥物一般有利尿劑、多巴胺、非諾多泮、鈣離子通道阻滯劑及鈉尿肽等。

2.1.1 利尿劑 利尿劑在治療少尿AKI中應用廣泛，其中袢利尿劑應用最廣。袢利尿劑作用于遠區(qū)小管和髓袢升支粗段，抑制鈉和氯的重吸收，能提高腎臟的灌注量，并對腎血流重新分布，可減輕容量負荷或水腫。一項對568例心臟術后患兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術后發(fā)生AKI的患兒對呋塞米的反應性較差[19]。KWIAT?KOWSKI等[20]學者對73例先心術后的兒童進行隨機對照研究，將呋塞米和早期使用腹膜透析（PD）進行對比，發(fā)現(xiàn)患兒使用呋塞米比早期使用PD的機械通氣時間更長，電解質紊亂的發(fā)生率更高。利尿劑對AKI患者的死亡率、是否需行透析治療、住院時間及腎功能的恢復均無明顯幫助，并且和電解質紊亂的發(fā)生有關[21?22]。故除容量過負荷外，不建議使用利尿劑治療AKI。

2.1.2 多巴胺、非諾多泮 多巴胺是體內合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物，存在于外周交感神經、神經節(jié)和中樞神經系統(tǒng)，為中樞神經遞質之一。小劑量多巴胺主要興奮多巴胺受體，使腎血管舒張，增加腎臟血流灌注。但當機體處于復雜的臨床狀況時，作用可能會發(fā)生改變，使用小劑量多巴胺可能會讓腎臟灌注變得更差[23]。一項meta分析顯示，小劑量多巴胺[＜5μg∕（kg·min）]可增加尿量，但血清肌酐無明顯改變，無腎功能保護作用，且不能預防AKI的發(fā)生[24]。在成人心臟手術后的腎損傷，使用小劑量的多巴胺可使術后24～48 h腎小球濾過率降低4.26 mL∕min，并可引起快速性心律失常、心肌缺血、小腸血流量減少、甲狀腺功能減退。由于多巴胺的排鈉效應，反而加重AKI時的低血容量，減少腎灌注[25]。

非諾多泮是一種短效選擇性多巴胺D1受體激動劑，對腎臟血流類似于低劑量多巴胺，能降低血管阻力，增加腎血流量及腎小球濾過率。關于非諾多泮研究的meta分析可得出結論，應用非諾多泮可降低心臟術后AKI的發(fā)生率，但不能降低心臟術后對腎替代療法的需要及病死率[26]。RICCI等[27]對40例行先天性心臟病嬰兒進行的臨床對照試驗，發(fā)現(xiàn)低劑量非諾多泮[0.1μg∕（kg·min）]持續(xù)靜脈泵入對腎功能改善、尿量、容量平衡無幫助，但不能降低AKI的發(fā)生率、ICU入院時間，但對患兒的血流動力學及血壓無明顯不良影響。RICCI等[28]再次對80例先天性心臟病患兒予以高劑量非諾多泮1 ug∕（kg·min）持續(xù)靜脈泵入，結果較前相似，僅降低術后中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白及胖胱抑素C的含量。不管是低劑量的多巴胺還是非諾多泮均缺乏有統(tǒng)計學效能、多中心、前瞻性的兒童臨床研究來支持用于預防和治療AKI，目前均不建議在臨床使用來治療或預防AKI[29]。

2.1.3 利鈉肽 利鈉肽包括心鈉肽（ANP）及腦鈉肽（BNP）。ANP是心房心肌細胞產生具有利尿及血管舒張活性的28個氨基酸肽，可增加腎小球濾過率和利尿的作用。一個源于19項ANP研究的meta分析得出，使用ANP的治療組與對照組在病死率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；低劑量ANP可減少透析需求及住院時間，而高劑量ANP可出現(xiàn)低血壓或心律不齊等不良反應。ANP在心臟手術后并發(fā)AKI的患者中同樣可減少透析需求[30]。MORI等[31]設計了一項隨機對照試驗，對42例行主動脈弓術后的患者術后予以低劑量的ANP[0.0125μg∕（kg·min）]后發(fā)現(xiàn)，試驗組AKI的發(fā)生率為30%，而對照組的發(fā)生率為73%，認為ANP可有效降低AKI的發(fā)生率。而MITAKA等[32]學者進行了一項多中心隨機對照試驗，對心臟病術后的患者給予了小劑量ANP[0.02μg∕（kg·min）]，得出ANP可顯著增加尿量，但不能改善腎功能，對腎臟無保護作用。BNP是由心室肌細胞合成分泌，具有32個氨基酸肽的多肽類神經激素。有臨床研究顯示，在連續(xù)性血液凈化治療（CPB）術后24 h，持續(xù)靜脈泵入BNP可使尿量增加，從而減慢腎小球濾過率的下降速度，減少平均住院時間，但不能減少透析需求及死亡率[33?34]。一項關于ANP或BNP臨床隨機對照試驗的meta分析得出，使用ANP或BNP可增加尿量及腎小球濾過率，減少利尿劑的使用并降低血清肌酐水平，縮短在ICU的時間和總住院時間。而且ANP可明顯降低血肌酐峰值，透析治療的次數(shù)及心律失常的發(fā)生率[35]。

還有其他一些治療，包括鈣離子通道阻滯劑。N?乙酰半胱氨酸等。鈣離子通道阻滯劑包括地爾硫卓及硝苯地平。地爾硫卓及硝苯地平均不能明顯改善心臟術后AKI的腎功能，而地爾硫卓可能對術后腎小管有保護作用。同樣關于N?乙酰半胱氨酸的一項臨床隨機對照試驗得出，N?乙酰半胱氨酸無腎功能保護作用，且術前應用N?乙酰半胱氨酸也不能預防AKI的發(fā)生[36]。

2.2 腎臟替代治療（RTT）

2.2.1 RTT時機 何時開始RTT一直缺乏統(tǒng)一的標準。GARCIA?FERNANDEZ等[37]聯(lián)合西班牙24家醫(yī)院對203例成人心臟外科手術后患者的透析時機進行研究，將患者分為兩組，第1組患者術后3 d后開始持續(xù)RTT；而第2組患者術后3 d內行RTT，結果表明第2組患者的平均住院時間顯著縮短，生存率及腎功能恢復明顯上升。在CSA?AKI的患兒中，治療成功的患兒行PD的時機較死亡患兒早，說明CBP后早期予以PD治療能提高AKI患兒存活率。BOJAN等[38]總結146例CSA?AKI嬰幼兒的臨床資料，術后第1天即行PD治療的37例患兒與延遲應用PD的109例患兒相比，30 d及90 d的死亡率分別下降46.7%和43.5%。最近一項meta分析顯示，早期行腎臟替代治療可降低28 d死亡率，尤其是在術后發(fā)生AKI的24 h之內[39]。雖有研究均達成共識早期行RTT治療可提高患者的生存率，但對“早期”的定義均不相同，尚無明確的時間界定RTT的介入時機。

2.2.2 治療模式

2.2.2.1 PD PD是利用人體自身的腹膜作為透析膜的一種透析方式。通過灌入腹腔的透析液與腹膜另一側的毛細血管內的血漿成分進行溶質和水分的交換，清除體內潴留的代謝產物和過多的水分。其優(yōu)點有花費小、操作簡便、效果佳，是治療嬰幼兒AKI的首選方法[40]。我國學者魏丹等[41]對 13例 CSA?AKI患兒行 PD治療進行分析，認為CSA?AKI患兒行PD可以排出體內多余水分及代謝產物，促進心功能恢復。但在PD過程中，無法控制超濾量，并可能出現(xiàn)腹透液滲漏、疝氣及PD相關性腹膜炎等并發(fā)癥。

2.2.2.2 間歇性血液透析（IHD） IHD是通過利用半透膜的彌散作用，能快速清除小分子溶質及超濾水分，同時補充所需物質，糾正電解質和酸堿失衡。因體外循環(huán)透析的血容量需要10%～15%才能達到充分的溶質清除率，不適于血流動力學不穩(wěn)定的患兒，且血液透析需要建立良好的血管通路，要求有專業(yè)的技術人員?？赡茉谕肝鲞^程中引起失衡綜合征、低心排綜合征等并發(fā)癥，具有一定局限性。故IHD較適合于較大年齡且血流動力學相對穩(wěn)定的兒童。

2.2.2.3 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT） CRRT能夠連續(xù)、緩慢地清除水分及血液中的有毒物質，糾正內環(huán)境紊亂，保證多種藥物輸入和營養(yǎng)代謝支持的實行，對血流動力學及飲食限制較少，更適于血容量較小、血流動力學不穩(wěn)定的新生兒、兒童AKI。近年來，越來越多的發(fā)達國家兒童治療中心選擇CRRT來治療AKI。CRRT模式的選擇在療效和轉歸上無明顯區(qū)別。SANTIAGO等[42]對1 650例心臟手術后患兒分析，80例需要行CRRT治療，其中有65例出現(xiàn)多器官功能衰竭，死亡率為43%，較其他疾病行CRRT治療的死亡率高（43%～29%），且發(fā)現(xiàn)行CRRT治療開始時的低血壓為患兒死亡的獨立危險因素。目前，行CRRT治療兒童心臟術后AKI的文獻較少，且缺乏大樣本及多中心聯(lián)合研究，CRRT治療療效及評估尚需進一步前瞻性研究證明。

綜上所述，兒童先天性心臟病術后并發(fā)AKI有較高的發(fā)病率及死亡率，早期診斷AKI是早干預、早期治療及降低死亡率的關鍵。在治療上，除了藥物的輔助治療外，主要還是RRT治療。RRT的模式各有利弊，應遵循個性化原則，維持容量平衡，加強RRT過程中的技術細節(jié)?？傮w而言，AKI是動態(tài)的病理生理過程，需要更多的多中心前瞻性隨機對照研究進一步探討藥物及RRT在兒童先天性心臟病術后并發(fā)AKI的應用。