腦電圖及神經影像學在小兒熱性驚厥中的應用及研究進展

劉玉雪綜述，黃 志審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科∕兒童發育疾病研究教育部重點實驗室∕兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地∕兒科學重慶市重點實驗室，重慶400014）

熱性驚厥（FS）是指6～60個月的兒童發熱時引起的驚厥，并排除中樞神經系統（CNS）感染、代謝及電解質紊亂、既往有無熱驚厥等，分為單純性FS及復雜性FS。FS是兒童驚厥中最常見的類型，絕大多數遠期預后良好，少部分患兒由于長時程發作或反復發作，導致智能低下、性格異常等神經系統后遺癥，甚至繼發癲癇發作。腦電圖及神經影像學檢查作為FS發作后的檢查，得到兒科醫生的廣泛應用。然而，腦電圖（EEG）及神經影像學對FS的診斷和預后判斷價值仍存在許多爭論，需進一步探討。本文就腦電圖及神經影像學在兒童FS中的臨床應用及價值做一綜述。

1 FS的概述

1.1 定義 早在1980年美國國立衛生院提出的FS概念是指與發熱相關的，多發生于3個月至5歲的兒童，并排除有明確的病因后發生的驚厥。2011年美國兒科學會提出，FS是指發生在6～60個月兒童，且與發熱相關，并排除CNS感染、代謝及電解質紊亂等病因及既往有無熱驚厥史，并將其分為SFS及CFS[1]。而對于FS的最新定義是2015年日本小兒神經學會提出，基于循證醫學證據水平的FS定義[2]：年齡6～50個月的嬰兒或兒童因發熱引起的驚厥發作（一般腋溫大于或等于38℃），排除CNS感染、既往無熱驚厥史、代謝紊亂及電解質失調的患兒。

1.2 分型 臨床上將FS分為SFS及CFS[1]。SFS的主要特征：（1）驚厥表現為全身性發作；（2）發作持續時間通常小于或等于15 min；（3）24 h內無反復發作。CFS是指滿足以下任意一條的FS：（1）部分性發作；（2）長時程發作（≥15 min）或24 h內有大于或等于3次的叢集式發作；（3）發作后存在神經系統異常。而FS持續狀態（FSE）是一種特殊的FS，其定義由驚厥持續狀態延伸而來，是指FS發作持續大于或等于30 min，或反復發作且發作間期意識未恢復達30 min及以上。需提到的是，FS附加癥（FS+）這一概念是指6歲以上起病的FS（晚發性）或FS發作持續至6歲以后；首次發作為FS，后期表現為FS與無熱驚厥共同存在[3]；另外，有報道3個月以內起病的FS也屬于FS+[4]。

1.3 病因及誘因 FS的病因尚不明確，較多觀點認為是環境、遺傳或二者相互作用導致[5?6]。有研究表明，FS患兒若親屬（特別是一、二級親屬）有相關病史，發生FS的概率遠高于對照組（無相關家族史）。CHUNG等[6]的研究表明，25%～40%的患者有FS家族史，父母雙方均有FS史的患兒較僅一方有FS史的患兒發生FS的可能性更大，單卵雙生較雙卵雙生更易發生FS[7]。

1.4 流行病學及預后 FS在6個月至5歲的患兒中有2%～5%的患病率，尤其是9～30個月的兒童發病率最高[8]。FS患兒大多預后良好，但有一部分FS會導致日后癲癇發生及認知功能障礙[9]，還有研究表明，FS可能增加兒童語言發育遲緩的風險[10]。KANEMURA等[11]報道，FS首次發作的患兒，約30%～40%有復發風險，但是僅有2%～5%的患兒可能在日后繼發癲癇，其中SFS繼發癲癇的發生率約為2%，而CFS則可高達4%～12%[12]。

2 EEG檢查在FS患兒中的臨床應用

2.1 EEG的臨床應用 EEG是目前監測腦功能及診斷癲癇最敏感的檢查方法之一。EEG對癲癇診斷最有價值的表現是發作間期癇樣放電（IEDS）。EEG記錄到癇性放電時，其異常波形可用于區別全身性和部分性發作[13]，通過對腦電活動的檢測，能進一步發現患者局灶性癲癇的病灶，從而有助于外科手術治療的定位，還能為考慮停用抗癲癇藥物（AED）的患者提供預后信息[14]。

EEG依據檢查的時長及方式大致可分為普通EEG、動態EEG（aEEG）及視頻EEG。單次常規EEG發現IED的敏感性較低，故短時程普通EEG對癲癇發作的評估有一定的局限性；aEEG與之相比記錄時間更長，通常包括至少一個睡眠周期，因此，其異常率高于常規EEG；視頻EEG監測可同時記錄和顯示EEG波形和臨床表現，從而可以確定其臨床發作是否為癇性放電所致，因此，對鑒別癇性和非癇性發作具有重要的臨床意義。

在EEG的檢測過程中，還可以通過一系列誘發技術（如過度通氣、睡眠剝奪、聲光刺激、疲勞及撤藥等）引發典型的發作。有研究表明，記錄到的所有局灶性癲癇發作中有25%是在過度通氣期間誘發[15]。睡眠剝奪能夠增加EEG記錄的異常檢出率。另有研究表明，在視頻EEG監測期間快速減少AED劑量會增加局灶性癲癇發作和發展為雙側癇性放電的風險[16]。故對于疑診癲癇患者，EEG敏感性可以通過以下方法提高：如重復EEG檢查、長時程的EEG檢查及采用誘發操作等。

2.2 EEG在FS中的應用 檢查時機：發熱和驚厥共同作用對腦功能近期的影響可能導致EEG的異常率增高，故EEG檢測在FS發作后的1周內提示異常，不能作為FS復發的指標及評估日后是否會繼發癲癇[17]，因此，在FS急性期，不建議行EEG檢查。一般選擇在發作后的10～30 d進行EEG檢查更具有意義。

EEG異常率的相關因素：FS后EEG異常率為2%～86%，其波動性較大，這可能與樣本選擇標準及與對EEG異常的解讀不同有關。FS的EEG異常改變，通常與發作持續時間、發作次數、有無類似家族史、首次發作年齡、發作時體溫等相關因素，隨著驚厥發作持續時間及次數的增加，腦損傷更易發生，EEG異常檢出率高；存在癲癇、FS家族史及出生史異常的患兒較陰性對照組EEG異常率更高；患兒首次FS發作年齡越大（一般大于3歲）越高；低熱組較高熱組高。

FS后期繼發癲癇的評估：在20世紀人們普遍認為，FS是癲癇中的一種特殊類型，現多數認為熱驚是一種除外性診斷。2011年美國兒科學會FS指南[2]建議，不將EEG作為SFS的常規檢查。近年來的臨床研究發現，FS患兒中EEG提示異常與日后是否發生癲癇是存在爭議的，但有對183例CFS患兒的研究發現[18]，EEG異常改變（癇樣放電）為FS日后繼發癲癇的重要危險因素，從而認為在CFS患者中有反復驚厥發作或發作持續時間長者可考慮行EEG檢查。早在1996年有學者對289例CFS患兒的EEG改變發現[19]，EEG特定能區（如額區）的異常與日后是否繼發癲癇發生相關，對應能區提示異常，其日后發生癲癇的概率更高。WILLIAMSON等[20]在回顧性研究發現，成人顳葉癲癇（TLE）患者中既往有FS病史的患者達80%，故認為兒童期FS可導致腦損傷，進而在后期繼發TLE的發生。近年來，對FS的研究也發現，EEG額葉區異常放電可增加后期繼發癲癇的概率[11]。NORRIX等[21]對FS患兒EEG的研究發現，枕額區異常放電是FS日后癲癇發生的重要危險因素。綜上所述，EEG異常率受眾多因素的影響，對FS患兒的預后判斷具有一定局限性，但EEG局灶性異常放電，尤其是出現在額區和枕區者對FS日后繼發癲癇的評估具有重要的臨床意義。

3 神經影像學檢查的應用

3.1 神經影像學的臨床應用 神經影像學對CNS進行結構性和功能性評估時，有以下幾種方式，包括超聲（US）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及核醫學技術。US是新生兒和嬰兒CNS初步成像和（或）篩查的首選檢查[22]，US檢查高效、快捷、價廉，可實時多平面顯像[23]，但準確性較差是其局限性。CT主要作用是篩查出血、腦積液、水腫、骨折、缺氧缺血性損傷、局灶性梗死、腫瘤、氣腔形成、腦內鈣化等，而對腦的早期輻射可能對遠期認知功能造成損害及對大腦灰白質的分辨率較低是其局限性。MRI在對CNS評估中常常可提供更敏感、更特異的異常影像信息，在對發育遲緩、癲癇發作、神經內分泌損傷、顱神經異常、神經元發育異常及血管性疾病的診斷中有較大的意義，且沒有電離輻射，但MRI檢查費時、噪音大、費用高、受場地限制等是其局限性。核醫學技術主要指單光子發射計算機化斷層顯像及正電子發射型計算機斷層顯像，且均可用于癲癇發作的診斷，在癲癇發作期和發作間期通過核醫學技術可實現癲癇發作病灶的定位，故在對局灶性癲癇患兒進行手術治療的評估顯得尤為重要。

3.2 神經影像學在FS中的應用 FS是良性及具有自限性的疾病，但其發作時的急性臨床表現易造成家屬恐慌，接診醫生為除外其他病因而選擇行顱腦MRI或CT等影像學檢查，因CT檢查有明確的電離輻射，且頭顱MRI對評估FS意義更大，臨床醫生及家長更易選擇相對安全的頭顱MRI檢查來尋找病因或評估病情。

對于FS患兒，MRI檢查首先是為了排除神經系統本身的特異性病變（如：顱內感染、畸形、發育不良及顱內腫瘤等）。但FS患兒中大多為SFS，陽性率較低且費用昂貴。2011年美國兒科學會制定的FS指南提出，頭顱MRI檢查在SFS中并非常規進行；KIMIA等[24]對波士頓醫院6～60個月的526例CFS患兒7年回顧性研究發現，只有極少數患兒存在CT或MRI的異常，故提出SFS及無發育異常的CFS患兒、神經系統查體提示正常者不建議行神經影像學檢查。但在一些特殊情況下，如長時程 FS（PFS）發作（特別是 FSE）、CFS反復復發、CFS發作后遺留神經功能暫時障礙者可行頭顱MRI檢查，以輔助鑒別顱內感染和及時發現皮質發育不良等異常情況[25]。有前瞻性研究表明，對頭顱CT或MRI異常的FS在隨訪中大多數患兒繼發了癲癇。故影像學檢查有利于發現腦內異常，如鈣化和缺氧缺血性腦病后遺癥，對FS日后發生癲癇起到早期診斷和及時進行干預治療的作用。有研究表明，頭顱MRI異常者FS復發風險增高3.4倍[26]。

另一方面，FS本身也可引起腦損害，小兒海馬內豐富的谷氨酸受體和正在發育、尚不成熟的大腦對外界損傷有較高的敏感性，當發作時間達到某個閾值時可導致海馬區病理性且不易恢復的異常，繼而引起神經細胞脫失及膠質細胞增生，后期可能出現海馬的萎縮、硬化等改變，從而形成癲癇病灶。有動物實驗也表明，正常幼鼠FS發作后會出現海馬損傷，進而繼發TLE。還有研究顯示，PFS后的MRI檢查發現，PFS可導致海馬細胞的缺失，繼而造成海馬萎縮[27]。有研究發現，PFS 48 h內易出現急性海馬水腫，MRI可見海馬體積增大、T2弛豫時間延長，之后海馬神經元萎縮或丟失，造成MRI體積減少、T2縮短的異常表現。另有回顧性研究發現，伴有海馬硬化的良性顳葉癲患者中約47.1%幼兒時有FS史，而非良性患者中6.5%既往有FS史[28]。

國外的FEBSTAT團隊在2012年對199例1個月至5歲的FS患兒的MRI研究表明，在FSE發作后72 h內行MRI檢查，樣本中有22例（11.5%）患兒存在MRI的異常改變，在這22例患兒中有17例（77.3%）MRI的海馬出現了異常的T2信號增強，另有5例（22.7%）有不明確的改變，并發現其中少數患兒發生了顳葉內側硬化（MTS），而SFS對照組無此表現[29]。FSE顳葉海馬旁異常改變（7.9%）較SFS對照組（1.0%）明顯增高。2015年FEBSTAT團隊在對FS患兒的進一步研究中還發現，FSE且伴有海馬旋轉不良的患兒中，較SFS更易出現海馬體積及MRI上T2信號的變化[30]。AUER等[31]對8例既往有FS病史的健康成年人進行頭顱MRI檢查，與不伴FS病史的健康成人相比，有FS病史的成人海馬易出現MRI改變，并且右側海馬體積較左側縮小者更常見。

對FS患兒進行影像學檢查提示，FS急性期可引發海馬損傷，在影像學上表現出海馬體積及T2信號的改變，這與預測FS患兒后期海馬硬化及繼發TLE有密切的關系，尤其是持續發作大于或等于30 min的FSE患兒出現相關改變的風險率更高。但驚厥發作持續時間的長短變化、發育異常（如旋轉不良）與海馬損傷及驚厥造成海馬單或雙側損傷仍需進一步探討。尤其要強調的是，以上改變并不見于所有FS兒童，因此，MRI的檢查并非對每個FS患兒都是必要[32]。

4 小 結

FS是兒童驚厥發作中最常見的類型，雖具有自限性且大多數預后良好，仍有少部分可遺留神經系統損傷，甚至繼發癲癇，故對FS患兒進行必要的評估具有重要的臨床意義。EEG及影像學檢查作為發作后神經系統功能性及結構性改變的評估在臨床中應用非常廣泛。對于SFS、EEG及神經影像學檢查并非必要，但對部分性發作或有局灶性神經系統體征的FS患兒建議進一步做EEG監測，尤其是枕區和額區異常放電可能對預測其日后癲癇的發生具有重要意義。另外，PFS發作特別是FSE本身可造成海馬損傷，可繼發海馬硬化及后期TLE的發生，需密切隨訪EEG和MRI檢查以了解有無癇性及顳葉異常，尤其是海馬有無異常改變。臨床工作中，要根據患兒的具體情況有選擇地進行EEG及頭顱影像學檢查，做到合理應用，以減輕患者的醫療負擔，減少醫療資源的浪費。