運動對心血管系統雙面影響的機制及研究進展

吳 霞綜述，陳貴華△，郭永正審校（.重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶40000；.重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶40006）

缺乏運動已成為全球死亡的第4位主要危險因素（占全球死亡歸因的6%），僅次于高血壓（占13%）、煙草使用（占9%）和高血糖（占6%），超重和肥胖（占全球死因的5%）。據估計，有21%～25%的乳腺癌和直腸癌、27%的糖尿病和30%缺血性心臟病可以歸因于缺乏運動[1]。近年來，有研究表明，長期規律地進行運動訓練可以降低患冠心病、腦卒中、2型糖尿病、高血壓、結腸癌、乳腺癌和抑郁癥的風險[2]。也有觀點認為，運動訓練相對于藥物治療是一種更為廉價、方便的延緩慢性疾病發生發展的有效干預措施[3]。然而，不合理的運動方式和高強度的運動對身體卻是有害無益的。本文將著重探討運動對免疫系統和細胞凋亡的調節對心血管系統產生雙面影響的主要機制，目前存在問題及相關研究做一綜述。

1 運動對免疫系統功能的影響

免疫系統參與心血管系統局部組織細胞因子的表達和免疫調節，影響著心血管重塑的生理或病理進程。在心血管疾病發生發展過程中，機體免疫系統可被激活而引發心血管病灶異常的自身免疫應答，細胞因子的異常表達，進一步導致心血管疾病的發生發展。免疫系統的功能紊亂也可引起心血管系統的自身免疫應答，從而導致心血管疾病的發生。而運動可以對免疫系統的調節產生某些影響，從而影響心血管疾病的發生發展。

1.1 腫瘤壞死因子 α（TNF?α） TNF?α 是一種具有多種生物學作用的細胞因子，通常正常的心肌組織不會表達，但在某些情況下，心臟既是TNF?α的分泌器官也是靶器官[4]。首先，TNF?α可以通過增加心肌一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子誘導心肌中鈣穩態失衡，導致心臟舒縮功能障礙[5]；其次，TNF?α可以直接或間接參與心臟重塑，在心肌纖維化中發揮一定作用。有研究表明，TNF?α過度表達的轉基因小鼠更易出現心肌肥大和心肌纖維化[6]。TNF?α還可誘導心肌成纖維細胞基質金屬蛋白酶和組織抑制因子的基因表達和活化，破壞心肌間質纖維膠原合成和降解之間的動態平衡，導致心臟重塑和心功能紊亂[7]。

有研究表明，運動能夠改變機體中TNF?α及其受體的水平[8]。長期運動的人血漿中TNF?α相對較低[9]，可溶性TNF?α受體1和受體2的水平顯著降低。提示長期運動可以降低TNF?α對心臟產生的不利作用。

1.2 轉化生長因子β（TGF?β） 在心肌肥大和心肌纖維化重塑中，TGF?β通過刺激心肌生長、活化成纖維細胞和沉積細胞外基質參與病理性心肌重塑，是心臟重塑的重要調節因子，其下游效應因子包括Smads、c?fos、c?jun等，參與心臟的細胞增殖、凋亡、纖維化、炎性反應等生理過程[10]。運動可以促使心肌組織釋放TGF?β，使得血液循環中TGF?β增加[11]，從而調控運動性和病理性心肌肥厚及細胞外基質的重塑。

1.3 免疫與神經?內分泌的相互作用 神經?內分泌系統與免疫系統之間存在著雙向信息傳遞機制，而細胞因子是聯系神經?內分泌?免疫系統的關鍵，參與構成細胞的信號轉導與信號傳遞系統。免疫應答可改變神經?內分泌功能，而神經?內分泌功能的改變也可影響免疫系統的調節。運動可影響機體免疫系統的調控功能。腎素?血管緊張素系統（RAS）是心血管生理、病理最重要的調節系統，在維持體內動脈血壓和體液平衡方面起到至關重要的作用。RAS主要通過內分泌、自分泌、旁分泌及二胺硝吖啶激素通路對心臟細胞進行調節。血流壓力超負荷可使心臟的RAS系統分泌產生的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，從而促進血管平滑肌細胞的增殖與肥大，從而引起血管重塑[12]。AngⅡ也可通過蛋白激酶C途徑促進TNF?α的生成，從而對心肌產生一定的毒性作用[13]。AngⅡ也可通過激活心肌細胞和成纖維細胞的 AngⅡ受體 1（AT1），促進 TGF?β1 的表達，誘導心肌細胞和成纖維細胞增殖，促進細胞外基質纖維化、促心肌細胞肥大的基因（c?fos、c?jun）再表達，從而間接地引起心肌肥大重構。

2 運動對心肌細胞凋亡的影響

細胞凋亡是由基因控制的細胞有序死亡，以此來維護機體內環境的平衡。隨著分子生物學技術的不斷發展及分子心血管病學的進一步研究，已證實在心血管系統的許多生理病理變化中存在心肌細胞凋亡的現象，而細胞凋亡在心臟由代償性變化向病理性變化的過程中起著舉足輕重的作用。適宜強度的運動可激活細胞自噬來對抗心肌細胞損傷，緩解細胞死亡，從而預防或緩解心臟疾病，但超負荷運動可促進心肌細胞的凋亡。

2.1 心肌細胞凋亡的調控基因 影響心肌細胞凋亡的調控基因中目前研究較多的主要是Bcl?2家族和p53。Bcl?2是從小鼠B細胞淋巴瘤中分離得到的原癌基因，也是與心肌凋亡聯系最為緊密的基因。Bcl?2家族蛋白同時包括抑制凋亡的蛋白如 Bcl?2[14]、Bcl?XL、Mcl?1、A1、Bcl?W 和促進凋亡的蛋白如 Bax、Bak、Bcl?x、Bok，這兩類蛋白的相對數量和平衡會影響心肌細胞對凋亡信號的敏感性。Bcl?2家族中當前研究較多的是Bcl?2和Bax，其比率決定著細胞對凋亡信號的最終敏感性[15]。有研究表明，細胞因子可使對一氧化氮依賴的Bcl?2家族中Bak和Bcl?x在心肌細胞中的表達增加，從而誘導心肌細胞凋亡。Bak和Bcl?x平衡的改變也可調節細胞凋亡的速度和程度[16]。p53基因是進化過程中高度保守的管家基因，也是抑癌基因，正常的p53基因為野生型，能調節細胞的正常生長，若p53基因為突變型，則可誘發細胞癌變。研究表明，在人血管平滑肌細胞中，p53可使Fas基因的表達增加[17]，也可直接轉錄激活Bax基因[18]，p53作為一個轉錄調節因子，其能激活其下游途徑來誘導細胞凋亡[19]。

2.2 運動對大鼠心肌細胞凋亡的影響 有研究認為，運動與心肌Bax、Bcl?2基因表達有關，適當的運動可使大鼠心肌細胞中Bcl?2 mRNA表達明顯增加[20]，從而促進心肌Bcl?2基因的表達，心肌Bax mRNA表達降低，從而抑制心肌Bax基因的表達[21]，而心肌細胞的凋亡取決于Bcl?2與Bax的比值。運動可造成心肌細胞凋亡，且不同負荷的運動對心肌細胞凋亡產生不同影響。高強度的運動可使心肌細胞一氧化氮合酶的表達明顯增高，因而心肌細胞凋亡也越來越明顯[22]。高強度運動還會導致心肌微損傷的發生。在適宜的運動過程中，心臟同樣存在缺血、缺氧現象，但并不對心臟造成損傷。而運動預適應可通過抑制TNF?α介導的凋亡信號通路，下調心臟Caspase?3表達，從而減少心肌細胞凋亡，發揮保護心肌的作用[23?24]。

2.3 超負荷運動對大鼠心肌細胞凋亡的影響 有研究發現，超負荷運動可引起心肌細胞中Bcl?2 mRNA表達下降，調控基因Bax、p53 mRNA表達顯著升高，激活TNF?α介導的細胞凋亡，上調Caspase蛋白酶，進而促進心肌細胞凋亡。所以，超負荷運動可能是心臟由生理性代償向病理性轉變的誘因之一。

2.4 運動誘導凋亡的可能機制 目前，有研究認為，3條經典凋亡途徑可能是運動誘導免疫細胞凋亡的主要機制。（1）死亡受體信號轉導途徑。即死亡受體通過結合特定的死亡配體而誘導細胞凋亡[25]。Fas與Fasl即是一對死亡受體和配體。有研究表明，Fas信號在運動誘導細胞凋亡中起關鍵作用[26]。（2）線粒體凋亡途徑。Cyt?c是線粒體介導細胞凋亡的關鍵分子，線粒體損傷后，Cyt?c從線粒體膜間隙釋放到胞質中，從而誘導細胞凋亡[27]。也有研究表明，高強度運動誘導淋巴細胞凋亡可能也是通過內源性線粒體氧化應激途徑實現的[28]。（3）內質網凋亡途徑。當機體發生缺血缺氧、Ca2+環境紊亂時可導致內質網功能失調，即內質網應激。內質網應激持續時間過長或強度較大時，即可誘導細胞凋亡[29]。而高強度的運動會使得機體發生缺血缺氧，從而誘發內質網凋亡途徑，導致細胞凋亡。

3 小結與展望

運動與心血管健康的關系一直是近年來的熱門話題，其具體的機制也是眾說紛紜。但可以肯定的是，運動對心血管系統的影響必定與免疫系統和細胞凋亡相關。

免疫系統參與了心血管疾病的發生發展，心血管疾病也可激活機體免疫反應。適宜的運動可提高機體免疫力，運動對機體的免疫調節作用有助于激活心臟的自我保護，提高心血管疾病康復期的生活質量和生存率。而在超負荷運動中，由于心臟自身的防御系統不能完全代償，從而導致心臟損傷。適宜的運動則對心血管有一定的保護作用，這種差異正是由于凋亡系統的平衡和失衡來調節的。

因此，如能從整體、系統、組織和分子層面探討運動對免疫系統和心肌細胞凋亡的影響，必將為心血管疾病的防治和運動及心臟康復治療提供策略和理論依據。