立體定向放療在非小細胞肺癌寡轉移灶中的應用

王曉曉 綜述，陳曉品審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400000）

據統(tǒng)計，我國2015年新發(fā)現肺癌73.33萬例，61.02萬例患者因肺癌致死，肺癌發(fā)病率及病死率均列癌癥之首[1]。目前，肺癌已成為我國近10年增長最快的腫瘤，每年增長率為26.9%，預計到2025年將達到100萬，成為世界第一肺癌大國[1]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌患者的85.0%以上，病死率高達80.0%～90.0%，40.0%～50.0%患者首診時即出現轉移，對該類患者的治療通常采取以鉑類為主的全身化療方案，預后不佳，中位生存期僅為8.0～11.0個月[2]。

在轉移患者中存在一種寡轉移狀態(tài)，是局限于原發(fā)灶與廣泛轉移之間的過渡狀態(tài)，對該類患者積極地給予局部治療可明顯改善其預后。近年來，隨著放療技術的發(fā)展，立體定向放療（SBRT）得到很好的應用，其優(yōu)點在于減少正常組織放射反應的同時提升了腫瘤區(qū)域的照射劑量，從而增加了腫瘤局部病灶控制率，提高了腫瘤患者的整體預后。本文通過對SBRT在NSCLC寡轉移灶中應用的相關文獻的回顧性分析，將該領域的進展綜述如下。

1 NSCLC寡轉移的定義

1989年由PAGET提出的“種子和土壤”假說認為，腫瘤細胞與其轉移的靶器官之間有一種調控機制。腫瘤細胞可驅動特異基因或分子信號將靶器官微環(huán)境改造成低氧和酸性環(huán)境，這種環(huán)境可抑制宿主免疫，成為轉移性腫瘤著床與生長的理想環(huán)境。1995年HELLMAN提出“光譜理論”，認為腫瘤的轉移是一個由局部病變向全身病變發(fā)展的過程，在早期轉移與廣泛傳播期之間存在一些具有臨床意義的中間狀態(tài)。隨后HELLMAN等首次提出了寡轉移概念，認為這種轉移狀態(tài)介于局限性疾病與全身廣泛轉移之間，反映體內腫瘤細胞生物學行為并不活躍。寡轉移近似于孤立性轉移但又有所不同，轉移瘤的數目或轉移的器官可為多個。局限性的腫瘤負荷，使其在相當長的時期內盡管已發(fā)生遠處轉移但又尚不具備全身廣泛播散的傾向。應根據腫瘤的組織學特征、大小、進展速度、轉移時間、遺傳學特征及腫瘤位置等進行全面綜合評估。目前，對寡轉移界定仍缺乏統(tǒng)一標準。關于NSCLC寡轉移的一般定義為轉移瘤數目小于或等于5個，轉移器官小于或等于2個[3-4]；隨著正電子發(fā)射斷層掃描（PET）-CT的應用，提高了對該定義的準確性。

2 NSCLC寡轉移局部治療的優(yōu)勢

TOROK等［5］回顧性分析了1 719例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC術后遠處轉移患者的預后，結果顯示，轉移灶數目與預后呈負相關，≤3個轉移灶與大于3個轉移灶患者中位生存期分別為12.4、6.1個月，其中單一轉移患者中位生存期最長（14.7個月）。由此證明，寡轉移患者較全身多發(fā)轉移患者具有更好的生存優(yōu)勢。

有研究表明，寡轉移局部治療可改善無進展生存期（PFS）與總生存期（OS）。GOMEZ 等[6]報道了一項Ⅱ期多中心隨機試驗，結果顯示，≤3個轉移灶的Ⅳ期NSCLC患者在一線治療后積極給予局部治療相較于維持治療或觀察具有更好的PFS。一項共納入了全球20個研究中心相關研究的meta分析結果顯示，納入的757例NSCLC寡轉移患者轉移灶均小于或等于5個，對每個病灶均給予局部治療（手術或放療），結果顯示，8年總生存率達23.4%，5年無病進展生存率達13.1%，預示著潛在的治愈，遠遠超過了Ⅳ期NSCLC患者的總體生存水平[7]。

據此，2015年國際肺癌研究協會NSCLC新分期（第8版）對M1進行了調整，寡轉移被歸類為M1b，其預后與M1a相似，且明顯優(yōu)于廣泛轉移（M1c）患者。新的分期還特別強調了局部治療手段（如手術、SBRT等）在肺癌寡轉移治療中的優(yōu)勢。表明隨著對腫瘤認識的進一步加深，臨床醫(yī)生已越來越認識到與廣泛轉移的姑息治療不同，寡轉移灶局部治療具有更高的臨床價值[8]。

3 SBRT用于NSCLC寡轉移灶的研究進展

放療是局部治療方法之一，其中SBRT能集適形、調強、圖像引導、運動控制及立體定向于一身，最大優(yōu)勢在于通過減少分割次數和提高單次治療劑量，獲得更高治療增益比及更大的生物學處方劑量，從而提高腫瘤局部控制率。

美國國家綜合癌癥網絡指南及歐洲腫瘤內科學會均認為，SBRT是醫(yī)學上不能手術的Ⅰ期NSCLC患者的一線治療方法[9]。與手術治療比較，SBRT主要的優(yōu)勢為無須住院、操作無創(chuàng)傷性、治療時間短（每次治療20～30 min，全程治療時間為1～2周）、無須鎮(zhèn)靜、可立即恢復活動等，因此，被患者高度認同。

大量研究表明，SBRT對寡轉移治療是安全、有效的，局部控制率為80.0%，5年無進展生存率為20.0%［10］。目前，SBRT用于NSCLC肺內、腦、腎上腺寡轉移的研究相對較多。

3.1 SBRT用于NSCLC肺內寡轉移

3.1.1 鑒別診斷 對診斷肺癌合并肺內寡轉移需與多原發(fā)肺癌相鑒別，目前，臨床多采用MARTINI等[11]對多原發(fā)肺癌規(guī)范定義進行二者的鑒別。ANTAKLI等[12]進行了補充，增加了基因檢測，協助區(qū)別二者的診斷。當前，隨著影像學技術（如PET-CT）及微創(chuàng)技術（如胸腔鏡等）的發(fā)展，多灶占位能通過影像學檢查清楚地顯示，并可通過各種途徑獲得可用于病理學檢查的足夠活檢組織，為二者的鑒別診斷提供了方便。

3.1.2 有效性和安全性 目前，有前瞻性臨床試驗評估了SBRT治療肺內寡轉移灶的有效性和安全性，如RUSTHOVEN等[13]的Ⅰ期臨床試驗證實了處方劑量（60.00 Gy/3F）的安全性，隨后進行的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，肺內寡轉移患者2年局部控制率高達96.0%，僅有1例患者在給予SBRT治療13.0個月后出現局部進展；中位生存期為19.0個月；安全性良好，僅8.0%患者出現3級不良反應，且未發(fā)現4級或5級不良反應。而一項來自德國的多中心回顧性研究結果也顯示，對存在手術禁忌證的肺轉移患者給予SBRT治療，可明顯提高患者局部控制率，甚至OS[14]。

3.1.3 處方劑量 有關肺內寡轉移灶SBRT處方劑量尚沒有明確的共識，需根據腫瘤部位、轉移灶大小等綜合評估其有效性與安全性。NUYTTENS等［15］對30例患者（57處肺內轉移灶）進行的Ⅱ期臨床研究證實了SBRT用于肺內寡轉移的可行性。其治療策略：大的外周病灶放射劑量為60.00 Gy/3F，小的外周病灶放射劑量為30.00 Gy/1F，中央病灶放射劑量為60.00 Gy/5F，縱隔或接近食管病灶放射劑量為56.00 Gy/7F。結果顯示，11例中心型腫瘤患者2年局部控制率為100%，23例接受60.00 Gy治療的外周腫瘤患者2年局部控制率為91.0%，23例接受30.00 Gy治療的外周腫瘤患者2年局部控制率為74.0%；4年生存率為38.0%。同時，該研究結果也表明，即使是中心型病變患者治療耐受性依然良好。DE ROSE等[16]進行的60例病例研究結果同樣證明了SBRT的可行性。其治療策略：控制在原發(fā)灶的前提下，根據轉移灶位置和最大直徑設定治療劑量。位于周圍且直徑小于或等于2cm病灶放射劑量60.00Gy/3F；周圍性病變且直徑為2～5 cm病灶放射劑量為48.00 Gy/4F；中心型病變病灶放射劑量為60.00 Gy/8F。隨訪5.4～104.5個月，中位隨訪28.0個月。結果顯示，2年控制率為88.9%。1、2年生存率分別為94.5%、74.6%。無一例患者出現4級放射性肺炎、胸壁疼痛和肋骨骨折等放療不良反應。

3.1.4 生物等效劑量（BED） BED是由線性二次方程——BED=nd[1+d/（α/β）]計算得到的，在肺癌的SBRT治療中，α/β為10，并遵循以提高單次劑量增加療效的“量-效”原則。對肺癌原發(fā)灶治療劑量為BED10＞105.00 Gy是足夠的，但對病灶大于3 cm或轉移灶而言需更高的 BED10。NORIHISA 等[17]進行了 48.00 Gy/4F（BED10105.60 Gy）或 60.00 Gy/5F（BED10132.00 Gy）放射劑量的對比研究，結果顯示，前者局部控制率差于后者。而PARK等[18]贊同對小于3 cm病灶給予BED10＜150.00 Gy是足夠的。但對大于3 cm病灶局部控制率低，因此，建議對該類病灶可能需給予BED10＞150.00 Gy。

3.2 SBRT用于NSCLC腦寡轉移

3.2.1 療效 腦是NSCLC最常見的遠處轉移器官之一，30.0%～50.0%NSCLC患者在疾病進程中會合并腦轉移，且在疾病自然進展中較早出現。一旦出現腦轉移若未給予治療，患者中位生存期僅為1.0～2.0個月。由于血腦屏障的存在，化療可能對治療腦轉移的療效有限，因此，腦轉移患者的局部治療意義相對較大。SBRT相較于傳統(tǒng)放療而言，其定位準確，劑量集中，能很好地保護周圍腦實質，減輕神經系統(tǒng)癥狀，且對神經認知功能影響小，因此，成為治療腦轉移瘤的重要手段。而SBRT在腦部的治療包括立體定向放射外科（SRS）、分次SBRT（FSRT）和大分割SBRT。一項關于SBRT、SRS用于NSCLC腦寡轉移的多中心臨床研究結果顯示，61例患者中位OS為26.0個月（95%可信區(qū)間：17.5～34.5），2、5年生存率分別為60.7%、15.7%，患者的OS取得了顯著改善[19]。MINNITI等[20]對 NSCLC 腦寡轉移（2～3 個病灶）患者進行了前瞻性研究。其治療策略：SRS聯合全腦放療（WBRT），治療劑量為 30.00 Gy/10F；單純WBRT的治療劑量為30.00 Gy/10F。結果顯示，SRS聯合WBRT和單純WBRT患者中位生存期分別為10.3、7.2個月，6、12個月的生存率分別為90.0%、38.0%和84.0%、19.0%。表明NSCLC腦寡轉移患者可從SRS聯合WBRT治療中獲益。

3.2.2 適應證 目前，SBRT、FSRT治療的主要適應證：（1）單發(fā)直徑4～5 cm以下的轉移灶的初程治療；（2）≤4個轉移灶的初程治療；（3）WBRT失敗的挽救治療；（4）顱內轉移灶切除術后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療患者療效持續(xù)時間超過6個月且影像學檢查提示腫瘤復發(fā)而不是壞死，可再次考慮給予SRS治療；（6）局部腦轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療[21]。另有研究表明，對1～4個病灶且直徑小于3 cm患者應首選SRS，其相較于WBRT具有明顯生存優(yōu)勢，且能更好地保留大腦功能[22]。KALKANIS 等［23］研究也表明，當腦轉移瘤直徑大于3 cm或腫瘤所致顱腦中線位置移位大于1 cm時單次SRS難以達到良好的局部控制，且不良反應發(fā)生率明顯升高。因此，建議采用FSRT，建議單次劑量為3.50～4.00 Gy，總劑量為 52.50～60.00 Gy。據文獻報道，對巨大體積腦轉移灶可采用分段放療模式，給予處方劑量40.00～50.00 Gy治療后休息1～2個月，待腫瘤縮小后再予以補量治療[24]。

3.3 SBRT用于NSCLC腎上腺寡轉移

3.3.1 療效 腎上腺是NSCLC常見轉移部位，占NSCLC常見轉移部位的4.0%～20.0%。影像學檢查出現的腎上腺結節(jié)并非均為轉移所致，腎上腺腺瘤發(fā)病率為2.0%～9.0%[25]。磁共振成像和PET檢查均能幫助區(qū)分原發(fā)腺瘤還是轉移癌，從診治方面考慮，組織活檢是被首先推薦的。除手術治療外，SBRT是治療NSCLC腎上腺寡轉移的新選擇。CHAWLA等[26]報道了首項關于腎上腺轉移的SBRT的大型研究，劑量為16.00～50.00Gy，中位劑量為400 Gy；單次分割劑量為2.75～6.00 Gy，中位劑量為4.00 Gy。

結果顯示，1年局部控制率分別為55.0%、13.0%。1、2年生存率分別為44.0%、25.0%。沒有出現明顯的放療反應。MILANO等[27]也通過臨床試驗證實了SBRT在腎上腺寡轉移局部治療中的積極意義，局部控制率可達74.0%，中位生存期為18.0個月。

3.3.2 處方劑量 CASAMASSIMA等[28]對48例腎上腺轉移患者進行了SBRT用于腎上腺轉移處方劑量的研究，所有患者的處方劑量均為36.00 Gy/3F。1、2年生存率分別為39.7%、14.5%，2年局部控制率為90.0%。而RUDRA等[29]對腎上腺轉移灶采用處方劑量為24.00Gy/3F，結果顯示，1年局部控制率為73.0%，沒有患者出現明顯的3級不良反應。有研究表明，根據實體腫瘤療效評估標準評估局部控制率，較差的結果出現于BED＜43.20 Gy，治療NSCLC腎上腺寡轉移的處方劑量24.00 Gy/3F是最低要求[30]。

4 NSCLC寡轉移患者預后的影響因素

NSCLC寡轉移患者預后的影響因素主要包括同時性或異時性轉移、N分期、轉移灶數目、腫瘤組織學性質等。

同時性寡轉移是指診斷肺原發(fā)腫瘤同時發(fā)現寡轉移灶或診斷原發(fā)灶之前已出現其他臟器寡轉移灶或原發(fā)灶治療不久出現寡轉移情況，通常以6個月為界。而異時性轉移指原發(fā)灶治療后出現的其余部位轉移。前者相較于后者而言，可能提示腫瘤的生物侵襲惡性程度更強，所處的腫瘤進程更晚，患者的預后也相對更差。

一項對39 731例NSCLC M1a期患者臨床資料的回顧性研究表明，N0的M1a患者生存期長于N1的M1a患者。而N2與N3的M1a患者生存期無明顯區(qū)別，提示淋巴結狀態(tài)是M1a期患者預后的獨立影響因素[31]。

EBERHARDT等[8]對225例單一遠處器官出現的單一轉移病灶、229例單一遠處器官出現的多發(fā)轉移病灶及247例遠處多個器官出現的多發(fā)轉移患者進行了預后分析，結果發(fā)現，遠處單個器官的單發(fā)轉移患者中位生存時間為11.4個月，明顯好于其余兩組患者（6.3個月），顯示轉移灶數目與患者預后密切相關，且轉移灶數目比轉移器官數更具有評估患者預后的價值。另外，PALMA等[32]指出，NSCLC組織學類型為腺癌患者的生存期高于其他類型患者。

MCNICHDLAS等[25]進行了一項關于NSCLC寡轉移患者預后因素的meta分析，指出影響OS的預后因素包括腫瘤同時性或異時性轉移、N分期、病理類型等。通過遞歸分割分析確定了3種風險分組：（1）低風險，異時性轉移、N0階段（5年生存率為 47.8%）；（2）中度風險，同時性轉移、N0階段（5年生存率為36.2%）；（3）高風險，同時性轉移、N1/N2階段（5年生存率為13.8%）。但該項meta分析的局限性在于96.5%患者只有1～2個轉移灶，≥3個轉移灶患者數量太少。

總之，在一般狀況較佳、治療原發(fā)灶前提下，選取異時性轉移、N0、腺癌和轉移器管數目少的NSCLC寡轉移患者進行SBRT局部治療，會有相對好的PFS和OS[33]。

5 小結與展望

NSCLC寡轉移狀態(tài)因其溫和的生物學特性，給予局部積極治療可明顯改善患者FPS，甚至OS。多項研究表明，SBRT用于NSCLC寡轉移灶對局部控制率的價值是可以肯定的，但目前的結果多來自于回顧性研究，仍缺乏大量前瞻性隨機對照試驗。對總體的OS仍需與其他治療相結合，包括全身化療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療等，特別是與免疫治療聯合可能利用其遠端效應而產生系統(tǒng)作用，從而延長患者的OS[34]。