維持性血液透析患者認知功能損害研究進展

張 秋綜述，鐘 玲審校（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010）

注意力、定向能力、視覺空間想象力、語言能力、記憶力、執行能力六大方面共同組成了人們的認知功能，若其中有2個或2個以上的與教育水平和年齡不匹配的下降就將其稱為認知功能損害[1-2]，又稱為認知功能損害。現有研究表明，慢性腎臟病（CKD）患者與健康者比較，認知功能損害發病率明顯更高[3]，揭示了CKD往往能獨立引起認知功能損害。在終末期腎臟病患者，尤其是對維持性血液透析（MHD）患者，認知功能損害發病率及病死率較健康者高[4-7]。現將MHD患者認知功能損害的現狀、發生機制及其造成的危害等綜述如下。

1 MHD患者認知功能損害的現狀

現階段研究已表明，CKD患者發生認知功能損害的風險較健康者更高，且在疾病早期即可出現[8]，并隨腎功能損害加重而加重[9]。KURELL TAMURA等[8]對CKD患者使用改進后的簡單精神狀況檢測評估表進行測試，證實CKD患者認知功能損害程度與慢性腎臟病情相關，腎功能越差，認知功能損害程度越重，輕度腎功能損害患者在執行能力和注意力方面受損嚴重，而重度腎功能損害患者在認知功能的多個方面均受損，且較輕度患者損害程度更重。LI等[3]進行的薈萃分析結果顯示，CKD患者認知功能損害發病率在隊列研究中和橫斷面研究中分別是健康者的1.39倍和1.65倍。BURNS等[4]測試了574例CKD患者的認知功能后發現，伴輕至重度認知功能損害患者高達48.0%。其中，在腎小球濾過率小于30 mL/min患者中重度認知功能損害患病率可高達25.0%。陳蓮等[10]對123例MHD患者進行的研究發現，68.3%患者存在認知功能損害。KURELLA等[11]對80例平均年齡大于61歲的MHD患者進行的研究表明，合并重度記憶力減退者達33.0%，合并重度執行能力損害者達38.0%。表明認知功能損害在CKD患者，尤其是MHD患者中發病率較高，其中高齡患者發病率更高。但與MHD患者認知功能損害的高發病率形成對比的是其低診斷率，KURELLA等[12]進行的一項涵蓋五大洲7個國家的多中心、大樣本透析預后實踐模式研究發現，在臨床中被確診為重度認知功能損害的MHD患者僅占4.0%，原因可能與目前臨床沒有將認知功能評估納入MHD患者的篩查及隨訪項目，現階段的認知功能評估測驗多依賴于評估者的主觀評估導致評估不準確、認知功能損害存在不同的診斷標準導致診斷準確性下降及漏診率增加有關[13]。

2 MHD患者發生認知功能損害的機制

目前，多項研究結果顯示，導致健康者發生認知功能損害的危險因素很多，如高齡、非白人、女性，糖尿病、高血壓、貧血、受教育年限小于5年等，而保護因素為受教育年限大于12年、合理的飲食、適當運動等[5-6，13-14]。其次，腦卒中、蛋白尿、微炎性反應、透析不充分、尿毒癥毒素等也是引起MHD患者發生認知功能損害的重要因素[15-18]。其發生的機制可能為：（1）腦血管病變導致的腦損傷；（2）血液透析相關導致的腦損傷。

2.1 腦血管病變導致的腦損傷 BOWMAN等[15]研究表明，各種引起腦血管病變的因素均可導致MHD患者發生認知功能損害。首先，大腦和腎臟均為血流量極其豐富的器官，具有類似的血管調節機制，故而導致腎臟血管損害的危險因素會同時會引起腦血管損傷，如常見的高血壓、糖尿病引起腎臟小血管損傷，也可能會導致腦小血管病變，發生腦微出血、腔隙性腦梗死、腦白質萎縮、腦白質疏松等，同時導致認知功能損害。早期腎臟血管內皮損傷主要表現為微量清蛋白尿，WEINER等[16]通過對微量清蛋白尿與認知功能損害的研究發現，微量清蛋白尿、執行能力下降與腦白質病變體積相關。VERMEER等[17]研究發現，無癥狀腦梗死老年患者認知功能損害發病率升高達5倍。DELANO-WOOD等[18]研究結果同樣證實執行能力下降、視空間能力損害與腦白質病變有關。QIU等[19]對3 906例腦微出血患者的研究表明，腦微出血患者信息處理速度及執行能力明顯下降。提示可同時出現腎臟與腦部小血管病變，且與認知功能損害相關。其次，MHD患者較健康者具有更高的動脈粥樣硬化發病率，其嚴重的并發癥也可引起腦損傷。頸部、腦部、冠狀動脈等粥樣硬化導致的動脈狹窄，甚至斑塊、血栓脫落均會導致腦慢性缺血、缺氧，腦灌注不足，出現腔隙性腦梗死，甚至腦梗死，從而導致認知功能損害，以及語言和運動功能損害，如偏癱、失語等。另外，現有研究證實，血漿C反應蛋白（CRP）等炎性細胞因子水平升高與動脈粥樣硬化密切相關[20]。RAMLAWI等[21]對手術后患者進行的研究表明，出現認知功能損害患者血漿CRP水平較健康者高，提示機體的炎性反應與認知功能損害相關。MHD患者存在微炎性反應，處于氧化應激狀態，機體可產生大量氧化自由基，激活單核巨噬細胞系統，產生CRP、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α等炎性細胞因子，損傷血管內皮細胞，加速動脈粥樣硬化，導致腦血管病變，進而加快認知功能損害的發生、發展。

2.2 血液透析相關導致的腦損傷 血液透析過程中出現認知功能損害首先可能與透析用水、透析液及透析材料有關。透析用水中鋁含量超標導致鋁中毒性腦病可導致認知功能損害，甚至癡呆[22]。有研究表明，透析液中含有微生物、內毒素，透析膜的生物異質性，透析中不能清除的大分子毒素，如糖基化終產物（AGE）、晚期氧化蛋白產物（AOPPs）等的蓄積，MHD患者的微炎性反應及氧化應激狀態均隨透析時間及年限的增長而加重，可加速單核巨噬細胞活化，并激活補體系統，引起機體產生炎癥介質及氧化自由基，導致血管內皮功能損害，造成腦血管病變，從而引起認知功能損害[23]。且在血液透析中，血液中的尿素氮等小分子毒素物質可快速地被清除，但腦組織內的毒素物質尚仍然存在，沒有得到清理和消除，血管內外滲透壓差距大，造成嚴重急性腦水腫，即透析失衡綜合征，也可導致認知功能損害。MHD患者透析過程中循環血量的變化可引起腦組織血流灌注發生變化，使MHD患者在透析過程中出現認知功能損害。MURRAY等[5]評估了28例MHD患者的認知功能后發現，患者認知功能波動最大的時間段位于透析前和透析后48 h，透析過程中認知功能最差，但透析后1 h內認知功能即可好轉，并在透析后24 h達到最佳。這種腦組織周期性灌注不足，也可能升高腦血管意外發生率，腦白質變性程度變重，從而導致認知功能損害。TOYODA等[24]在對151例MHD患者進行的研究中發現，急性腦卒中患者中超過3/10的患者發生在血液透析過程中或發生在透析后30 min內。VERMEER等[25]研究表明，CKD伴無癥狀性腦梗死患者發生輕度認知功能損害及癡呆的概率均較健康者明顯增加。此外，部分尿毒癥毒素具有神經毒性，可通過阻斷γ-氨基丁酸受體和激活鈣通道，使神經傳導通路受損繼而導致認知功能損害。WATANABE等[26]研究了終末期腎臟病患者的21種尿毒癥毒素在大腦間的相互作用，結果顯示，尿酸、硫酸對甲酚、吲哚酚硫酸鹽、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、甲狀旁腺素均可能對認知功能和中樞神經系統產生影響。表明血液透析過程本身及尿毒癥毒素均可引起腦損傷而導致認知功能損害。

3 MHD患者認知功能損害的危害

在目前的臨床工作中，因大多數醫院尚未開展對血液透析患者認知功能進行評估，故而仍有許多認知功能損害患者未被確診。毋庸置疑的是認知功能損害不論是對MHD患者的治療依從性，還是對疾病的預后均具有極大的影響。

3.1 影響治療依從性 認知功能損害導致MHD患者治療依從性降低，主要表現為執行能力及記憶力損害[27]。有研究驗證了MHD患者認知功能損害程度最重的兩個方面為注意力和執行能力[8，11]。任建偉等[28]研究也表明，MHD患者記憶力及執行能力損害是獨立于生理性認知功能衰退的。MHD患者的用藥及日常生活管理較一般患者更為精細和復雜，故注意力、記憶力及執行能力損害對患者生活自理能力及治療依從性影響極大，可能導致患者對飲食、飲水量控制力下降，不能完全遵醫囑用藥或錯誤用藥等，使MHD患者生活質量下降及療效不佳，二者之間形成惡性循環。

3.2 影響疾病的預后 MHD患者出現認知功能損害后對其疾病的預后及轉歸也具有極大的危害：（1）意外事件發生率升高。陳冬蔚等[29]研究表明，血液透析合并認知功能損害患者與健康者比較，具有更高的概率發生跌倒、墜床、走失，甚至自傷和窒息等意外事件，導致患者預后不佳。（2）血液透析患者發生認知功能損害的風險更高，生存率更低。GRIVA等[7]對140例MHD患者進行了長達7年的生存率實地研究，結果顯示，認知功能損害患者7年生存率僅為49.0%，而對照組不伴認知功能損害的血液透析患者7年生存率高達83.2%，明確顯示認知功能損害為導致MHD患者病死率升高的危險因素之一。因此，加強對患者認知功能的評估及前期診療對改善血液透析患者，甚至CKD患者后期恢復狀況具有很重大的現實意義。

4 小 結

認知功能損害在MHD患者中的發病率較健康者高，且在CKD早期即可出現，但因目前臨床工作中對其無廣泛關注及認識，所以，診斷率低。認知功能損害對MHD患者的治療依從性及疾病的預后具有極大的影響，使其療效不盡人意，患者生存率降低。而現在除有色人、女性、糖尿病、文化水平低下等傳統要素外，血液透析過程中相關的腦損傷、尿毒癥毒素、微炎性反應，以及腦血管病變也在血液透析患者認知功能損害的發生、發展過程中發揮了重要作用。盡管如此，血液透析患者認知功能損害的病因及發病機制仍不清楚，臨床仍缺乏合適的早期診斷指標和評估量表，且沒有公認的治療方案及預防措施，因此，尚有待于進一步的研究為上述問題提供更多證據及思考方向。