可樂定在圍絕經期潮熱治療中的研究進展

劉玉龍綜述，張明霞，舒 冰審校（.潁上縣人民醫院藥劑科，安徽阜陽3600；.太湖縣人民醫院藥劑科，安徽安慶46400；3.中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省立醫院藥劑科，合肥3000）

絕經期是衰老的必然組成部分，主要癥狀包括生殖泌尿道疾病和血管舒縮性疾病（潮熱）。進入圍絕經期的大多數女性都會出現血管舒縮癥狀，臉、頸部等皮膚血管擴張，并伴隨著突然發熱、激烈出汗等[1]。圍絕經期女性潮熱癥狀差異很大，其血管舒縮癥狀的發生率和嚴重程度依賴于遺傳因素、環境、種族和生活方式等，夜間睡眠障礙和生活質量惡化是迄今為止圍絕經期女性尋求治療最普遍的原因[2]。目前，激素治療是最有效治療絕經期血管舒縮癥狀的手段，可是經常會受到禁忌證影響，同時無法持續使用[3?4]。可樂定作為一種α2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內去甲腎上腺素濃度，顯著降低了潮熱發生的頻率。本文綜合近年來的一些國內外文獻，探討去甲腎上腺素在絕經期潮熱中的作用機制及可樂定對圍絕經期潮熱的治療作用。

1 潮熱發生的發病機制

目前，臨床尚未能夠清楚地解釋潮熱的產生機制，一般推測與體內雌激素水平降低有關，其可造成神經遞質去甲腎上腺素等變化，使得下丘腦體溫調節系統紊亂及調定點變化，從而誘發潮熱的產生[5?6]。

潮熱的發生可以理解為是下丘腦的體溫調節中樞發放沖動，溫度敏感神經元整合后發出散熱信號，使得外周皮膚血管舒張、血流量上升。此時，患者出現明顯潮熱癥狀，接著體溫會持續降低至調定點溫度，而中樞發出整合信息，進而產生更多的熱量，出現更為明顯的寒冷顫抖感覺，其機制是通過交感神經調節皮膚血管舒縮反應對熱量進行控制。對于圍絕經期女性，去甲腎上腺素、5?羥色胺多種神經遞質和激素在調節體溫、周圍血管功能中起重要作用，一旦雌激素減少使得5?羥色胺降低，去甲腎上腺素就會升高，進而通過體溫調節中樞控制激發散熱體系[7]。

目前，有研究認為潮熱的形成和中樞體溫控制的熱中性區域變窄有很大的相關性[8]。圍絕經期女性發生潮熱癥狀時，雌激素含量的減少和中樞交感活性的增強都會引發熱中性區域變窄。一旦進入圍絕經期，體溫調節中樞調定點降低，同時調定點溫度平衡范圍也隨之縮減。因此，核心溫度稍微上升高于熱中性區域的閾值，就會刺激機體的散熱體系：熱敏神經元活動性上升，冷敏神經元活動性降低，頻繁發生散熱現象。

2 去甲腎上腺素在絕經期潮熱中的作用機制

去甲腎上腺素是血管交感神經末梢釋放的神經遞質，影響α腎上腺素能受體，使得外周血管出現收縮，對皮膚血管的影響最強烈。去甲腎上腺素能神經元中涉及雌激素受體。女性進入圍絕經期時雌激素降低，進而導致去甲腎上腺素能神經元活性增加，而腦內去甲腎上腺素濃度升高可引起外周血管舒張，雖然機體中心溫度升高很小，但是可在狹小范圍內觸發潮熱[9]。與此同時，去甲腎上腺素反過來又可調節雌激素的敏感性，二者相互影響進而刺激了神經釋放機制，使得交感神經節的活躍度更高，而對應的節后纖維釋放出大量的去甲腎上腺素，增強血管收縮，造成棕色脂肪組織產熱增多。同時，有研究指出：圍絕經期女性自身卵巢功能減弱，引起內分泌失調，進而影響β?內啡肽的分泌和活力，使得下丘腦神經介質難以維持穩定狀態，而去甲腎上腺素含量上升后加強了促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元活性，加上內啡肽對GnRH的直接抑制，它們共同增加了GnRH釋放量；鄰近的體溫調節神經元也會受此影響使得體溫調定點發生變化。此外，形態學指出下丘腦視前區和正中隆起有腎上腺素能神經末梢，高密度α腎上腺素能受體也涉及其中，同時α2受體主要為抑制性受體，因此很難排除去甲腎上腺素結合受體帶來的直接影響[10]。

有研究指出，兒茶酚胺類與潮熱發生有關。下丘腦腎上腺素能受體對體溫的調節主要是通過α受體而非β受體，主要利用α2受體進行體溫調節。給動物下丘腦注射去甲腎上腺素可升高中心體溫，縮小熱中性區域的寬度，引起散熱反應。目前研究顯示，去甲腎上腺素的再攝取抑制劑可以有效作用于去甲腎上腺素在神經末梢的儲存，減輕潮熱癥狀，同時潮熱產生期間中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產物3?甲氧基?4?羥基苯乙二醇（MHPG）的血漿濃度顯著增加，但外周代謝產物香草基杏仁酸沒有改變，因此判定潮熱形成前中心體溫的升高和去甲腎上腺素密切相關。有報道也表明，使用去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠很好緩解絕經期潮熱癥狀[11]。上述研究說明，潮熱發作前體溫的升高是由于去甲腎上腺素神經遞質的活性增強導致。

3 可樂定對絕經期潮熱的治療

3.1 可樂定治療潮熱的作用機制 可樂定被用于治療高血壓、偏頭痛和絕經后血管舒縮癥狀。可樂定直接激動下丘腦及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經元激動，減少中樞交感神經沖動傳出，從而抑制外周交感神經活動。可樂定還激動外周交感神經突觸前膜α2受體，增強其負反饋作用，減少末梢神經釋放去甲腎上腺素，降低外周血管的反應性。

在一個受控的實驗室調查中，可樂定作為一種α2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內去甲腎上腺素濃度，顯著降低潮熱發生的頻率，而育亨賓（α2腎上腺素能拮抗劑）提高腦內去甲腎上腺素濃度，引起絕經期婦女潮熱的出現[12]。大多數人腦中的α2腎上腺素受體主要分布在去甲腎上腺素能神經的突觸前膜上，使用育亨賓阻斷這些突觸前受體，會增加去甲腎上腺素釋放，而可樂定會有相反的效果。因此，對于有潮熱癥狀的圍絕經期女性，通過育亨賓激發和可樂定抑制潮熱能夠反映α2腎上腺素受體功能的缺陷。為了確定可樂定減少中樞交感神經激活對有或無潮熱癥狀的絕經后婦女出汗閾值的影響，FREEDMAN等[13]發現有癥狀的女性在接受安慰劑后的核心體溫出汗閾值明顯低于無癥狀的女性，可樂定顯著增加了有潮熱癥狀婦女的閾值，但在無癥狀婦女中降低。這表明腦內去甲腎上腺素水平升高可減少有癥狀婦女的出汗閾值，從而有助于引發絕經期潮熱。

3.2 可樂定對生理狀態下潮熱的治療 對于絕經期潮熱，可樂定的臨床試驗結果變異也較大，從與安慰劑無統計學差異到優于安慰劑，對其療效多數學者持肯定意見，推測潮熱可能與過量的去甲腎上腺素有關，可用可樂定進行治療[14]。CHOW等[15]對沒有經過治療的30例圍絕經期女性進行測試，發現可樂定能夠改善潮熱癥狀。KRAUSE等[16]也提到每天口服可樂定0.1 mg對治療潮熱有一定的益處。在一項廣泛隨機雙盲試驗中，一組患者（n=100）口服可樂定，劑量范圍從0.025～0.075 mg（每天 2次，持續 4周），另一組患者（n=66）口服固定劑量的（0.050 mg）可樂定或安慰劑（每天2次，持續4周），結果顯示，雖然潮熱降低的頻率有統計學意義，但可樂定與安慰劑比較，出現更多副作用，如口干（11∶4）、失眠（8∶4）。其他幾個小型研究（10～30例）進一步探討低劑量口服可樂定治療的效果（持續4周，0.4 mg/d），文獻[15]結果顯示潮熱人數和嚴重程度顯著降低，文獻[17]結果顯示沒有效果，但研究樣本例數非常小，價值有限。

可樂定透皮治療也已被用于治療圍絕經期有潮熱癥狀的女性，并且由于血藥濃度更穩定而優于口服給藥[18]。在一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗中，每周經歷10～100次潮熱的30例圍絕經期女性被隨機分配接受透皮可樂定（0.1 mg/d）或安慰劑治療，持續8周，每天記錄患者潮熱頻率、嚴重程度和持續時間，以及不良反應[19]。與基線比較，可樂定組顯著降低了潮熱頻率、嚴重程度和持續時間。可樂定組中有12例出現潮熱頻率降低，而安慰劑組中只有5例出現潮熱頻率降低（P＜0.05）。到第8周結束時，可樂定組12例潮熱頻率降低患者中有4例潮熱徹底得到解決，而其余8例降低了60%，甚至更多。

在以往研究中，患有高血壓的女性會被排除。BOLLI等[20]測試可樂定0.075 mg/d和0.15 mg/d對12例絕經后高血壓婦女的影響，治療2周，并記錄每天潮熱頻率、嚴重程度和持續時間，結果發現：低劑量可樂定組與安慰劑比較沒有顯著差異，但都比基線指標得到改善；而高劑量組和安慰劑組都大幅降低了潮熱頻率，但二者沒有進行比較，對血壓的影響也沒有報道。

3.3 可樂定對病理狀態下潮熱的治療 潮熱不僅僅發生在生理狀態下。病理性因素如卵巢切除的術后乳腺癌患者等，因其卵巢功能被破壞，雌激素含量明顯減少，極易產生潮熱，而且發生概率更高。可樂定的積極影響在一項110例接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌幸存者的隨機化雙盲交叉研究中被確認，分別給予患者4周透皮可樂定（相當于每天口服可樂定劑量0.1 mg）或安慰劑治療，結果發現，可樂定治療減少了潮熱頻率（比基線值低20%）和嚴重程度（比基線值低10%），但伴有更多的不良反應（口干、便秘、在貼片下發癢和困倦）[21]。而在70例男性前列腺癌幸存者中也研究了透皮可樂定（相當于0.1 mg/d）的療效，結果發現并沒有顯著降低患者潮熱頻率[22]。另外一個更大的隨機實驗評估了可樂定口服治療對194位絕經后乳腺癌女性患者接受他莫昔芬治療的影響；治療8周后，可樂定組潮熱頻率降低了38%，安慰劑組潮熱頻率降低了24%，但是可樂定組41%出現睡眠障礙，而安慰劑組僅21%出現睡眠障礙[23]。

在一項比較可樂定和文拉法辛治療80例乳房癌癥幸存者的隨機對照Ⅲ期研究中，患者仍在大部分仍接受內分泌治療，通過潮熱發生的頻率來描述患者口服4周的治療效果，結果發現，文拉法辛組的潮熱頻率為-7.6 Hz，而可樂定組為-4.85Hz，其中可樂定組和文拉法辛組分別有4例和6例患者出現不良反應而停止實驗[24]。另一項評估文拉法辛與可樂定治療乳腺癌幸存者潮熱的隨機交叉研究顯示，與文拉法辛組的49%有效率比較，可樂定組有更少的不良反應事件和更高的潮熱下降率（55%），差異無統計學意義（P＜0.05），提示每天口服150 mg的可樂定會出現明顯的不良反應[25]。此外，一項與安慰劑對照試驗中，102例有乳腺癌病史的患者按2∶2∶1隨機分組，分別給予文拉法辛75 mg/d，可樂定0.1 mg/d和安慰劑，治療持續12周，每天記錄潮熱評分，結果顯示，可樂定組潮熱評分顯著低于安慰劑組，但文拉法辛組和安慰劑組之間無顯著差異，然而治療超過12周后，各組之間都有顯著差異，但文拉法辛組出現惡心、便秘和嚴重食欲下降的頻率更高[26]。

值得注意的是，非激素藥物的療效顯著低于雌激素，但如果圍絕經期不想或無法通過激素診治，非激素類藥物能夠很好控制潮熱的發生[27?28]。目前，選擇性血清素再攝取抑制劑加巴噴丁和可樂定已經通過食品藥品監督管理局批準的臨床試驗測試，對圍絕經期有癥狀的女性表現出一定程度的功效，藥效發生很快，通常2周內。有效降低潮熱的發生頻率及作用強度，不僅能幫助患者減輕潮熱癥狀，并且能兼具激素替代療法禁忌證的圍絕經期女性。因此，對于沒有禁忌癥的50～59歲圍絕經期女性來說，非激素藥物仍然是最好的選擇。但可樂定由于有不良反應而不能經常使用，包括低血壓、頭暈、頭痛、干燥口腔、頭暈、鎮靜和便秘，以及突然停止可導致血壓顯著升高[29?30]。

4 小 結

目前，臨床仍然無法清晰地說明潮熱的形成機制，或許其與雌激素減少進而影響去甲腎上腺素等的代謝相關。可樂定作為一種α2腎上腺素受體激動劑的藥物，可減少腦內去甲腎上腺素濃度，顯著降低潮熱發生頻率，但由于有不良反應而不能經常使用。因此，深入探討潮熱形成機制，尋找更加科學高效的治療藥物減輕潮熱，對提升圍絕經期女性生活水平有重要意義。