抗結核藥物所致肝損傷臨床研究進展*

趙　紅，范　穎　綜述，謝　雯審校（首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病中心，北京100015）

世界衛生組織的數據統計顯示，中國仍然是結核病的高負擔國家[1]，結核病患者數量居世界第3位[2]。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺是目前一線抗結核藥物，是結核病的主要治療方案。其中藥物性肝損傷（DILI）是在結核病治療過程中最為重要且危害較大的不良反應之一，甚至導致部分患者因此而中止抗結核治療，引起廣大臨床醫生的關注和重視。本文將抗結核藥物所致肝損傷的流行病學、危險因素、臨床表現、治療及預后相關的研究成果介紹如下。

1　抗結核藥物所致肝損傷的流行病學

文獻報道，抗結核藥物導致肝損傷發生率為2.0%～28.0%[3]，發生率差異較大可能與結核藥物多為多藥聯合應用、對于DILI的定義不盡相同、研究人口的差異性及監測方法的不同有關。種族、社會經濟狀況、地理位置、病毒性肝炎的流行等因素也可能是造成發生率差異較大的原因。GAUDE等[4]對印度的3 900例肺結核患者進行抗結核治療后，150例在國家結核病控制規劃（RNTCP）下進行短程化療發展為DILI，DILI的患病率為3.8%。國內一項關于DILI的meta分析顯示，抗結核藥物在1999—2005年是DILI的首要病因，其構成比為26.54%，2006—2012年抗結核藥物所占比例下降，構成比為20.57%，居第2位[5]。但是在抗結核藥物導致肝損傷住院患者中出現肝衰竭的比例較高，應該引起重視[6]。

2　抗結核藥物所致肝損傷的發病機制

DILI的發病機制比較復雜，經常有多種因素先后或共同參與。抗結核藥物導致肝損傷也是如此。首先是抗結核藥物的直接毒性作用，抗結核藥物進入體內，在多種藥物代謝酶的作用下在肝臟內進行代謝，部分代謝產物具有肝毒性，當代謝產物超出肝臟的解毒能力時往往會出現肝損傷。同時抗結核藥物及其代謝產物還可以導致變態反應，引起免疫介導的肝損傷。抗結核藥物及其代謝產物還可以活化多種炎癥因子，促進肝細胞的凋亡和壞死。

抗結核藥物在代謝過程中產生的具有肝臟毒性的代謝產物對肝臟的直接損傷是肝毒性的主要發病機制，主要有超氧化物歧化酶系、硫氧還蛋白還原酶系參與，導致肝細胞和線粒體損傷，最終導致肝細胞的凋亡。有研究報道，Ⅰ相代謝酶細胞色素P450的基因多態性與抗結核藥物導致肝損傷的易感性相關[7]。N-乙酰基轉移酶2及谷胱甘肽S轉移酶M1等Ⅱ相代謝酶的基因多態性可以引起抗結核藥物肝損傷的易感性改變。還有參與藥物代謝的藥物轉運蛋白，也可以引起藥物代謝產物的功能改變，影響藥物在體內的吸收、分布等過程，導致抗結核藥物肝損傷的發生。不同類型的人類白細胞抗原可以與抗結核藥物及其代謝產物結合，形成的免疫復合物被免疫系統識別，從而導致免疫損傷。研究報道，人類白細胞抗原-DQA1*0102等位基因缺失或HLA-DQB1*0201等位基因存在為抗結核藥物所致DILI的獨立危險因素[8]。以上文獻報道的這些易感基因與抗結核藥物導致肝損傷的發生相關，可以部分解釋抗結核藥物所致DILI的分子機制。目前，對于是否能通過檢測遺傳易感基因提前發現結核病患者中容易出現肝損傷的人群尚為時過早。主要因為這些研究部分為動物實驗，人類相關的臨床研究病例數較少，尚需要對抗結核藥物導致肝損傷的發病機制進行深入研究[9]。

3　抗結核藥物所致肝損傷的危險因素

既往文獻報道，高齡、女性、酗酒、慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、營養不良可以增加抗結核藥物導致肝損傷的風險[10-11]。南非的一項隨機化試驗發現，在社區范圍內用異煙肼預防性治療肺結核時肝損傷的發生率與飲酒史有關[12]。既往報道女性在接受抗結核治療時，發生肝毒性的危險性會增加[13]。研究報道，有酗酒、病毒性肝炎等基礎肝臟疾病時發生藥物肝損傷的概率增加[11]。中國的一項研究表明慢性HBV感染患者（其中約26%是乙型肝炎E抗原HBeAg陽性）與非HBV攜帶者相比，肝組織學損傷較重[14]，也有研究顯示存在慢性肝病基礎并不影響抗結核藥物肝損傷的發生及嚴重程度[15]。

抗結核治療多為多種藥物聯合應用，多藥聯合應用導致發生肝損傷的概率增加。既往文獻報道異煙肼、利福平聯合用藥其肝損害有協同效應，損害程度明顯增加[16]。異煙肼、利福平聯合時，肝損害發生率明顯高于單用其中一種。一項納入3 007例肺結核患者的研究發現，利福平和異煙肼治療的患者DILI的發生率為0.8%，加用吡嗪酰胺后該比例增至2.8%，提示利福平、異煙肼、吡嗪酰胺三聯用藥可增加DILI的發生風險[16]。

4　抗結核藥物所致肝損傷的臨床表現及診斷

抗結核藥物導致肝損傷發生時間從服藥后4 d至3月均可出現，平均時間約1月左右。提示臨床醫生從抗結核藥物應用開始就需要密切監測患者肝功能情況。與其他藥物導致的肝損傷相同，抗結核DILI的臨床表現多樣，無特異性，可以表現為無癥狀性肝功能異常，也可以呈現急性肝炎的表現，甚至可以出現急性肝衰竭。患者多以乏力、食欲減退、尿黃等癥狀為主要表現。既往一項前瞻性研究表明，抗結核藥物肝損傷患者男性年齡偏大者易患膽汁淤積性疾病，而女性相對較年輕，而且更易出現肝細胞損傷[17]。部分患者伴發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多，提示部分患者可能對抗結核藥物或代謝產物存在過敏反應，需警惕嚴重肝損傷的發生。

目前，抗結核藥物導致肝損傷的診斷仍然是排他性診斷，可以參考Roussel Uclof因果關系評估法（RUCAM）評分量表，主要從用藥史、病程長短和肝臟生化指標的異常、危險因素、合并用藥、排除非藥物性因素導致的肝損傷，結合藥物既往的肝毒性文獻報道和是否存在再激發現象幾個方面進行評分，＞6分可以考慮DILI的診斷。對于不能明確的患者可以考慮進行肝活檢協助診斷。

DILI診斷相關生物學標志物仍是研究的熱點。CHURCH等[18]對于microRNA-122、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、總角蛋白18等14個可能成為診斷DILI的候選生物標志物進行了相關研究。研究從健康志愿者、服用潛在肝毒性藥物的受試者和DILI患者的血清或血漿中分析并測定了microRNA-122、GLDH、總角蛋白18等14個血液學指標的水平。結果表明與健康志愿者相比，DILI患者中大多數候選血液指標水平顯著改變。GLDH與谷丙轉氨酶（ALT）的相關性比microRNA-122更接近，因此，GLDH在DILI的診斷方面可能比microRNA-122更有價值，但是還需要大規模的前瞻性研究對這些生物標志物進行系列評估，以明確其對于DILI的診斷價值。

5　抗結核藥物所致肝損傷的治療

抗結核藥物導致肝損傷的治療原則與其他DILI的治療原則相同。首先需要及時停用可疑的肝損傷藥物，目前，抗結核藥物的停藥標準可以參考美國食品和藥品監督管理局（FDA）在2013年制定的藥物臨床試驗中出現DILI的停藥原則。由于機體對于抗結核藥物存在適應性，僅有血清ALT或谷草轉氨酶（AST）升高無明顯癥狀時并不需要立即停藥，但是如果出現血清總膽紅素或國際標準化比值（INR）的持續升高時，繼續用藥有導致肝損傷加重甚至急性肝衰竭的風險，但是停藥前應該評估抗結核治療療程是否充足，結核病是否繼續進展，甚至危及生命。充分權衡利弊，并與患者進行交流，做出是否停藥的決定。在原發疾病必須治療時可以考慮換用其他藥物。

出現嚴重DILI時需要進行藥物治療，2004年美國FDA批準N-乙酰半胱氨酸用于對乙酰氨基酚導致的嚴重肝損傷的治療，此后的研究表明，N-乙酰半胱氨酸可以提高非乙酰氨基酚導致的急性肝衰竭患者的生存率。現在美國肝病學會和美國胃腸病學院均推薦N-乙酰半胱氨酸用于早期急性肝衰竭的治療[19-20]。目前，國內尚缺少N-乙酰半胱氨酸治療抗結核藥物導致肝損傷的大規模臨床研究。糖皮質激素可以用于超敏者自身免疫現象明顯的DILI治療，但應用前需要充分考慮對于結核病的影響及可能的不良反應。異甘草酸鎂是我國FDA批準用于急性DILI治療的藥物，尤其是對于ALT升高明顯的患者[21]。雙環醇、水飛薊素及其他甘草酸制劑也可以用于DILI的治療，熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸可以用于伴膽汁淤積DILI患者的治療。這些藥物的確切療效尚需要大規模的臨床研究進行驗證。

對于出現急性肝衰竭或亞急性肝衰竭的患者，因預后極差，可以考慮進行肝移植。

6　抗結核藥物所致肝損傷的預后

多數抗結核藥物肝損傷患者停藥后肝功能可以恢復，但嚴重肝損傷的病例并不少見，急性或亞急性肝衰竭的比例甚至達到25%左右[22]。隨著臨床醫生對于DILI的不斷重視，在抗結核治療過程中密切監測肝功能變化，及時停藥或調整治療方案，抗結核藥物導致嚴重肝損傷的比例較前下降。但是一旦出現肝衰竭，患者預后極差，如不能及時進行肝移植，存活率僅為23%～60%[23]。

我國人口眾多，結核病患者數量居高難下，抗結核治療藥物種類有限，用藥時間長，因此抗結核藥物所致的肝損傷仍需重視。強調在抗結核藥物應用期間應密切監測患者肝功能變化，盡量做到及時發現，規范治療。