胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治研究進(jìn)展

楊垚偉　綜述，楊　慷　審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）是發(fā)生于胰腺的具有不同生物學(xué)表現(xiàn)的腫瘤，可以為散發(fā)腫瘤，也可為MEN-I等家族遺傳性疾病在胰腺的表現(xiàn)，由于發(fā)生在家族遺傳性疾病中的PNETs治療方式不同于散發(fā)的PNETs，故本文不對(duì)其做討論。由于PNETs發(fā)病率相對(duì)胰腺癌較低，導(dǎo)致很多人對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足。本文主要就PNETs的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面結(jié)合近年來(lái)最新研究和指南作一綜述，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治能力。

1　流行病學(xué)

PNETs是一類來(lái)源于胰腺的罕見腫瘤。根據(jù)最新的研究結(jié)果顯示，PNETs發(fā)病率為4.8%，約占胰腺腫瘤的3%，高發(fā)年齡段為60～80歲[1-3]。然而隨著醫(yī)學(xué)影像檢查技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的無(wú)癥狀性PNETs于偶然體檢時(shí)而被發(fā)現(xiàn)。有尸檢研究發(fā)現(xiàn)，PNETs的發(fā)生率高達(dá) 0.07%～10.00%[2]。PNETs的總體中位生存率為 3.6年，是全身神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中預(yù)后最差的一類[1]。最近的一項(xiàng)meta分析表明，糖尿病、吸煙、飲酒、癌癥家族史可能都與PNETs的發(fā)生相關(guān)[4]。

2　臨床表現(xiàn)

臨床上通常按照PNETs是否產(chǎn)生相應(yīng)的激素，分為功能性PNETs和無(wú)功能性PNETs兩類。

功能性PNETs因其分泌過(guò)多的激素而產(chǎn)生激素相關(guān)的臨床癥狀。胰島素瘤為最常見的功能性PNETs[5-7]，其典型臨床表現(xiàn)為whipple三聯(lián)征，即運(yùn)動(dòng)或空腹后出現(xiàn)低血糖癥狀，血糖濃度低于50 mg/dL時(shí)所引起的一系列與交感神經(jīng)興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制有關(guān)的一系列癥狀，如心慌、面色蒼白、出冷汗、意識(shí)障礙、精神行為異常等，予以口服或靜脈補(bǔ)充葡萄糖后可緩解。其次為胃泌素瘤，主要表現(xiàn)為因胃泌素的過(guò)多分泌導(dǎo)致胃酸過(guò)多，產(chǎn)生消化性潰瘍、腹痛和腹瀉癥狀。在胃泌素瘤的患者中其潰瘍常可表現(xiàn)為頑固性、難治性，潰瘍部位多不典型，并常合并嚴(yán)重的并發(fā)癥如出血、穿孔等。血管活性腸肽瘤又稱WDHA綜合征，其特征性表現(xiàn)為大量分泌性腹瀉，每天腹瀉量可達(dá)數(shù)升。大量腹瀉可引起低鉀血癥、代謝性酸中毒等水電解質(zhì)平衡紊亂。血管活性腸肽（VIP）的擴(kuò)血管作用可引起患者的面色潮紅。胰高血糖素瘤表現(xiàn)為壞死游走性紅斑的皮膚病變與糖尿病，并有可能發(fā)生深靜脈血栓[5-9]。

另一類為無(wú)功能性PNETs，約占PNETs的60%～90%，因其不分泌具有活性的激素，因而缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，常為因腫瘤增大引起的壓迫癥狀如中上腹痛、黃疸、消瘦等癥狀而被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對(duì)較差[9]。

3　輔助檢查

3.1實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于臨床上懷疑功能性PNETs患者，可以通過(guò)測(cè)定其所表達(dá)的特定激素而幫助診斷。懷疑胰島素瘤的患者需要在禁食48～72 h后測(cè)定血清胰島素水平，并同時(shí)測(cè)量血糖、C肽排除胰島素的使用對(duì)結(jié)果的干擾。胃泌素瘤患者中其血清胃泌素通常明顯升高，可以通過(guò)測(cè)定患者的血清胃泌素水平來(lái)協(xié)助診斷，但需注意質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用也會(huì)造成血清胃泌素升高。對(duì)于胰高血糖素瘤、VIP瘤患者則分別需測(cè)定患者血清胰高血糖素水平、VIP 水平[5，7，9]。此外，嗜鉻蛋白 A 是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種酸性糖蛋白，存在于正常和異常神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的嗜鉻顆粒當(dāng)中。當(dāng)發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí)CGA的血液濃度常會(huì)升高，因而CGA常被用作除胰島素瘤之外PNETs的診斷指標(biāo)[10]。

3.2影像學(xué)檢查在PNETs的診治過(guò)程中，影像學(xué)檢查是必不可少的。其可以提供腫瘤的位置、范圍和有無(wú)轉(zhuǎn)移等情況，幫助醫(yī)生評(píng)估患者病情，制訂治療方案。常用影像學(xué)檢查包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、內(nèi)鏡超聲（EUS）、生長(zhǎng)抑制素受體顯像（SRS）。CT和MRI作為非侵入性檢查常用于PNETs診斷的定位和分期。PNETs在CT平面掃描上通常為低密度，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈晚期明顯強(qiáng)化。而在MRI顯像上，通常PNETs病灶在T1加權(quán)上常表現(xiàn)為低信號(hào)，在T2加權(quán)上表現(xiàn)為高信號(hào)，如伴腫瘤組織壞死則表現(xiàn)為混雜信號(hào)。據(jù)報(bào)道，CT診斷PNETs的敏感性為63%～82%，特異性為83%～100%，MRI的敏感性為85%～100%，特異性為 75%～100%[11]。但 CT和 MRI對(duì) PNETs的檢出率還和病灶大小有關(guān)，對(duì)于較大的病灶，其檢出率有明顯升高[6]。超聲檢查同樣普遍應(yīng)用于PNETs的診治過(guò)程中，據(jù)報(bào)道，通過(guò)靜脈注射微泡造影劑，增強(qiáng)超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)大小約0.5 cm的肝臟轉(zhuǎn)移病灶，而且EUS同MRI一樣，對(duì)患者無(wú)輻射傷害。EUS作為一種侵入性檢查能夠檢出更小的病變。同時(shí)通過(guò)EUS可以行細(xì)針穿刺活檢獲得組織標(biāo)本，提供更確切的診斷。除上述常規(guī)的檢查手段外，針對(duì)PNETs，尚有通過(guò)生長(zhǎng)抑素受體顯像如：應(yīng)用111In-DTPAoctreotide成像的SRS和應(yīng)用68Ga標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物成像的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）等[12]。

4　PNETs的治療

4.1手術(shù)治療

4.1.1局部可切除的手術(shù)治療對(duì)于PNETs的治療，原則上除了腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、手術(shù)禁忌證、預(yù)期生存時(shí)間短外，首選手術(shù)治療。有報(bào)道稱，腹腔鏡下手術(shù)治療PNETs具有更低的并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)中出血更少，并能縮短住院時(shí)間[13]。但目前《胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南（2014）》[14]對(duì)于開腹手術(shù)抑或腔鏡下手術(shù)目前尚無(wú)定論，認(rèn)為經(jīng)過(guò)篩選的患者可以采用。

對(duì)于直徑小于2 cm的非功能性PNETs，目前是否需要行手術(shù)治療尚存在爭(zhēng)議。但對(duì)于直徑大于2 cm的非功能性PNETs可以考慮積極手術(shù)治療[14]。胰島素瘤通常為良性腫瘤，對(duì)于外生性的或胰腺表面的胰島素瘤來(lái)說(shuō)可行剜除術(shù)。發(fā)生于胰體尾部的胰島素瘤也可行腹腔鏡下手術(shù)，但腫瘤直徑需小于2 cm，位于或靠近胰腺表面，且遠(yuǎn)離脾動(dòng)脈、門靜脈或胰管。相反地，對(duì)于有局部侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性征象的腫瘤應(yīng)選擇開腹手術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，外生性胰島素瘤或者直徑小于2 cm的功能性腫瘤可根據(jù)腫瘤的部位不同選擇剜除術(shù)、胰腺局部切除術(shù)、保留脾臟的胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)或胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)聯(lián)合脾臟切除術(shù)。對(duì)于胃泌素瘤外生性或位置表淺的胰頭部胃泌素瘤沒有與胰管直接相連的可行剜除術(shù)，但需同時(shí)清掃十二指腸周圍淋巴結(jié)，如胃泌素瘤接近主胰管需行胰十二指腸手術(shù)[7]。

對(duì)于直徑在2 cm以上、具有惡性傾向的腫瘤和功能性腫瘤，應(yīng)將腫塊完整切除并清掃局部淋巴結(jié)。胰頭的腫瘤宜行胰十二指腸切除術(shù)，胰體尾部的腫瘤則可行保留脾臟胰腺遠(yuǎn)端切除或聯(lián)合脾臟切除的遠(yuǎn)端胰腺切除[7，15]。

4.1.2PNETs合并肝臟轉(zhuǎn)移肝臟為PNETs最常見的轉(zhuǎn)移部位，通常多數(shù)診斷為PNETs的患者已經(jīng)存在肝臟轉(zhuǎn)移[16]。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移灶可切除的患者可與胰腺病灶行同時(shí)或分期切除病灶，對(duì)于分期手術(shù)患者肝臟手術(shù)應(yīng)先于胰腺手術(shù)，以減少胰腺手術(shù)后發(fā)生的肝臟膿腫和膽道感染。對(duì)于不可切除的肝臟病灶，減瘤手術(shù)能夠緩解患者的激素相關(guān)癥狀，雖然有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有可能使患者獲益[9]。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移的患者尚可行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞、射頻消融等治療。另外，目前也有肝移植治療PNETs合并肝臟轉(zhuǎn)移的病例[17]。

4.2癥狀控制

4.2.1生長(zhǎng)抑素類似物生長(zhǎng)抑素類似物是用于治療PNETs激素相關(guān)癥狀的主要藥物，目前主要有奧曲肽和蘭瑞肽。在除胰島素瘤外的多數(shù)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞上有生長(zhǎng)抑素受體，生長(zhǎng)抑素類似物通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體2型和5型受體結(jié)合，阻斷激素的釋放，從而控制激素相關(guān)的癥狀[18]。此外，雖然目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)表明生長(zhǎng)抑素類似物的抗腫瘤增殖作用，但PROMID試驗(yàn)顯示腫瘤進(jìn)展期的終點(diǎn)（14.3個(gè)月vs.6個(gè)月）有較顯著的改善[19]。目前尚有新一代的生長(zhǎng)抑素類似物處于二期試驗(yàn)當(dāng)中。

4.2.2干擾素α（INF-α） INF-α是一種免疫調(diào)節(jié)劑，應(yīng)用于功能性和非功能性PNETs的治療中，并能較好地控制高激素癥狀，可以單獨(dú)使用或聯(lián)合生長(zhǎng)抑素用于難以控制的癥狀的治療。當(dāng)然，IFN-α具有明顯的不良反應(yīng)，包括乏力、抑郁和流感樣癥狀如惡心、腹瀉等。可因此導(dǎo)致患者不能耐受。但尚無(wú)證據(jù)表明INF-α可以延長(zhǎng)患者的生存期[15]。

4.3化學(xué)治療藥物化療藥物是另一類治療進(jìn)展期PNETs的方式。雖然有各種方案應(yīng)用于PNETs的治療當(dāng)中，但仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案可供選擇。目前認(rèn)為烷化劑鏈脲霉素和替莫唑胺在化療藥物治療PNETs過(guò)程中最具有抗腫瘤活性。并主要有以鏈脲霉素和替莫唑胺這兩類烷化劑為基礎(chǔ)的化療方案。其中鏈脲霉素聯(lián)合阿霉素的總體反應(yīng)率為69%[20]。一項(xiàng)回顧性分析中顯示，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱其影像學(xué)客觀緩解率為70%[21]。此外尚有5-單色胺5-FU、阿霉素、達(dá)卡巴嗪等藥物單獨(dú)或聯(lián)合上述2種藥物應(yīng)用于臨床中，但療效都不甚理想。

4.4靶向治療靶向藥物通過(guò)阻斷腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)通路，從而達(dá)到治療腫瘤的效果。目前，食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期PNETs有舒尼替尼和依維莫司2種[22-23]。多項(xiàng)臨床研究表明，分子靶向藥物如舒尼替尼、依維莫司對(duì)進(jìn)展期的PNETs具有較好療效。一項(xiàng)包含了1 908例患者的meta分析提示，靶向藥物與安慰劑對(duì)比能夠改善所有類型的PNETs患者的總體生存率（HR=0.79，95%CI0.63～0.98，P=0.03）和有效率（HR=3.33，95%CI2.02～5.49；P＜0.000 01）[24]。

舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮源性生長(zhǎng)因子（VEGFR）和血小板源性生長(zhǎng)子（PDGFR）。在一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)報(bào)告中，使用蘇尼替尼和安慰劑治療的患者其平均無(wú)進(jìn)展生存率為11.4個(gè)月，而單獨(dú)使用安慰劑組則為5.4個(gè)月[22]。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種血清蘇氨酸激酶，參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡。依維莫司作為其抑制劑發(fā)揮其抗腫瘤作用。在RADIANT 3臨床試驗(yàn)中，受試者每天接受10 mg依維莫司或安慰劑治療進(jìn)展期PNETs，研究者發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組平均無(wú)進(jìn)展生存率為11個(gè)月，而使用安慰劑的則為4.6個(gè)月，在試驗(yàn)進(jìn)行到第18個(gè)月的時(shí)候，使用依維莫司治療的患者存活和無(wú)進(jìn)展的比例為34%，而使用安慰劑的患者的比例為9%[23]。

4.5放射性核素治療放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類藥物通過(guò)放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物從而與高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤相結(jié)合，達(dá)到治療腫瘤的目的，改善患者的預(yù)后。目前已有多種該類藥物用于臨床，如：111In-DTPAOC、90Y-DOTALAN、90Y-DOTATOC、90YDOTATATE、177Lu-DOTATATE等[25]。近期一項(xiàng)177Lu-DOTATATE治療中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的三期臨床試驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組的第20個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率為65.2%（95%CI 50.0～76.8），而對(duì)照組為 10.8%（95%CI3.5～23.0）[26]。

5　小　結(jié)

PNETs作為一類罕見的胰腺腫瘤，其臨床表現(xiàn)也因不同的病理類型而不同。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種影像學(xué)手段用于PNETs的診斷當(dāng)中，極大地提高了PNETs的檢出率和正確率。PNETs各種類型間其生物學(xué)特性不同，治療方法也不同。目前其治療方法仍以手術(shù)治療為主，結(jié)合全身治療的綜合治療，目前有多項(xiàng)藥物試驗(yàn)在臨床開展，新藥相繼研發(fā)并用于治療PNETs，相信隨著醫(yī)療水平的發(fā)展和人們對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識(shí)，PNETs患者總體生存率和生活質(zhì)量能夠得到進(jìn)一步的提高。